Lo studio mostra il potenziale della terapia fagica per il trattamento dell'epatopatia alcolica

I batteriofagi (fagi) sono virus che distruggono specificamente i batteri. All'inizio del XX secolo, i ricercatori hanno sperimentato i fagi come potenziale metodo per il trattamento delle infezioni batteriche. Ma poi sono emersi gli antibiotici e i fagi sono caduti in disgrazia. Con l'aumento delle infezioni resistenti agli antibiotici, però, i ricercatori hanno rinnovato il loro interesse per la terapia dei fagi. In casi limitati, i pazienti con infezioni batteriche multiresistenti pericolose per la vita sono stati trattati con successo con la terapia fagica sperimentale dopo che tutte le altre alternative erano state esaurite.

I ricercatori della University of California San Diego School of Medicine e i loro collaboratori hanno ora per la prima volta applicato con successo la terapia dei fagi nei topi per una condizione che non è considerata una classica infezione batterica:l'epatopatia alcolica.

Lo studio pubblica il 13 novembre 2019 in Natura .

Non solo abbiamo collegato una specifica tossina batterica a esiti clinici peggiori in pazienti con malattia epatica alcolica, abbiamo trovato un modo per rompere quel legame modificando con precisione il microbiota intestinale con i fagi".

Bernd Schnabl, dottore, autore anziano, professore di medicina e gastroenterologia presso la UC San Diego School of Medicine e direttore del National Institutes of Health, San Diego Digestive Diseases Research Center, finanziato dal National Institutes of Health

Fino al 75% dei pazienti con epatite alcolica grave, la forma più grave di malattia epatica correlata all'alcol, muore entro 90 giorni dalla diagnosi. La condizione è più comunemente trattata con corticosteroidi, ma non sono molto efficaci. Il trapianto di fegato precoce è l'unica cura, ma è offerto solo in selezionati centri medici a un numero limitato di pazienti. Infatti, ce ne sono solo circa 8, 000 trapianti di fegato per tutte le ragioni negli Stati Uniti ogni anno, secondo l'American Liver Foundation, con una lista d'attesa di circa 14, 000 persone.

L'alcol stesso può danneggiare direttamente le cellule del fegato. Ma Bernd e il team avevano precedentemente scoperto che l'alcol è dannoso anche per il fegato per una seconda ragione:riduce gli antibiotici naturali dell'intestino, lasciando i topi più inclini alla crescita batterica nel fegato e aggravando la malattia epatica indotta dall'alcol.

Nello studio attuale, La squadra di Bernd -; inclusi molti collaboratori in tutto il mondo -; ha affrontato due domande principali:in che modo i batteri intestinali contribuiscono al danno epatico? E i fagi possono essere usati per ridurre i batteri e quindi alleviare l'epatopatia alcolica?

I ricercatori hanno scoperto che le cellule del fegato sono danneggiate dalla citolisina, una tossina secreta da Enterococcus faecalis , un tipo di batteri che si trova tipicamente in basso numero nell'intestino umano sano. Hanno anche scoperto che le persone con epatite alcolica hanno una maggiore produzione di citolisina E. faecalis nelle loro viscere rispetto alle persone sane. Più E. faecalis regalo, più grave è la loro malattia del fegato. Per le persone con malattia epatica alcolica, più del cinque percento dei loro batteri fecali erano Enterococco , rispetto a quasi nessuno nelle persone sane o con disturbo da uso alcolico. Circa l'80% dei pazienti con epatite alcolica ha E. faecalis che vivono nelle loro feci, e il 30% è positivo per la citolisina.

Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che quasi il 90% dei pazienti positivi alla citolisina con epatite alcolica è morto entro 180 giorni dal ricovero ospedaliero, rispetto a circa il 4% dei pazienti negativi alla citolisina.

"Sulla base di questa constatazione, riteniamo che il rilevamento del gene della citolisina nelle feci di pazienti con epatite alcolica potrebbe essere un ottimo biomarcatore per la gravità della malattia epatica e il rischio di morte, Schnabl ha detto. "Un giorno potremmo essere in grado di selezionare i pazienti per terapie su misura in base al loro stato di citolisina".

Prossimo, il team ha trasferito le feci da persone citolisina-positive e citolisina-negative con epatite alcolica ai topi. I topi con microbiomi intestinali umanizzati positivi alla citolisina hanno sviluppato una malattia epatica indotta dall'alcol più grave e sono sopravvissuti meno dei topi senza citolisina.

Per studiare il potenziale della terapia fagica, i ricercatori hanno isolato dalle acque reflue quattro diversi fagi che prendono di mira specificamente la produzione di citolisina E. faecalis . Quando hanno trattato i topi con i fagi bersaglio, i batteri sono stati sradicati e la malattia epatica indotta dall'alcol è stata abolita. Controlla i fagi che prendono di mira altri batteri o non citolitici E. faecalis non ha avuto effetto.

"Questa terapia fagica è stata finora testata solo sui topi, e sarà necessaria una sperimentazione clinica per testare la sicurezza di questo approccio, e convalidare i nostri risultati in pazienti con epatite alcolica, " ha detto Schnabl.

La UC San Diego School of Medicine è stata in prima linea nello sviluppo della terapia fagica negli ultimi anni. A marzo 2016, Tom Patterson, dottorato di ricerca, professore di psichiatria presso la UC San Diego School of Medicine, è diventata la prima persona conosciuta negli Stati Uniti a sottoporsi con successo a terapia fagica endovenosa per un'infezione batterica multiresistente, con l'approvazione di emergenza dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti.

Da allora, altri sette pazienti presso l'UC San Diego Health sono stati trattati con i fagi. In tutti i casi, i trattamenti fagici sono stati considerati sperimentali e hanno richiesto l'approvazione di emergenza da parte della FDA. Per portare avanti ulteriormente questo lavoro, nel giugno 2018 la UC San Diego School of Medicine ha lanciato il Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH), il primo centro del genere in Nord America. Schnabl e i coautori dello studio David Pride, dottore, dottorato di ricerca, direttore del Laboratorio di microbiologia molecolare clinica e direttore associato del Laboratorio di microbiologia presso la UC San Diego School of Medicine, e Ry Young, dottorato di ricerca, alla Texas A&M University, sono membri di IPATH.

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