En lovande behandling för kronisk inflammatorisk leversjukdom

Primär skleroserande kolangit (PSC) är en sällsynt kronisk, inflammatorisk sjukdom i gallgångarna och är svår att behandla.

Nyligen genomförda studier utförda av MedUni Wiens avdelning för gastroenterologi och hepatologi, under överinseende av Michael Trauner, har visat att administrering av syntetiskt producerade gallsyror och gallsyra-receptoragonister kan vara fördelaktig.

Dessa behandlingsmetoder undersöks redan i kliniska fas III -studier men, för närvarande, ingen godkänd farmakologisk behandling finns tillgänglig.

För att få en bättre förståelse av sjukdomsmekanismerna i PSC, forskargruppen som leds av Trauner har nu undersökt MAGL:s handlingsmekanism, ett enzym som är involverat i lipidmetabolismen.

Det konstaterades att, i djurmodeller där MAGL var frånvarande eller farmakologiskt inhiberad, djuren var bättre skyddade mot gallgångssjukdom. Studien har publicerats i den ledande tidskriften "Hepatology".

PSC är en sällsynt sjukdom med dålig prognos och kan leda till levercirros eller gallcancer. Det påverkar 0,01% av befolkningen, men även om det är sällsynt, PSC ansvarar för mer än 10% av alla levertransplantationer, vilket gör den till den tredje vanligaste indikationen för levertransplantation i Europa.

Även om de senaste studierna som leddes av Michael Trauner visade initiala positiva effekter av en syntetiskt producerad gallsyra (norUDCA) och gallsyrareceptoragonister (cilofexor), det finns ännu ingen godkänd farmakologisk behandling för PSC.

I föreliggande studie, syftar till att få en bättre förståelse av PSC:s mekanismer, forskargruppen fokuserade på verkningsmekanismen för monoacylglycerollipas (MAGL).

Detta enzym spelar en nyckelroll i nedbrytningen av fett, men lite är ännu känt om hur det beter sig vid leversjukdom. Trauners hypotes var att fettsyrametabolismen kan spela en större roll än vad man tidigare trott i epitelet i gallvägarna, det innersta lagret av celler i gallvägarna.

I denna process, MAGL reglerar nedbrytningen av fett till enskilda fettsyror, som kan orsaka cellskador och inflammation, om deras frigivning är okontrollerad. Hittills, forskare har fokuserat på detta enzym i samband med fettlever; än så länge, lite har varit känt om dess roll vid gallgångssjukdom.

Frågan i musmodellen var om inhibering av enzymet MAGL kan minska omfattningen av leverskador. I modellen, kolestas, nedsatt gallsekretion, inducerades hos möss som saknade MAGL eller i vilka det hade farmakologiskt hämmats.

En farmakologisk MAGL-hämmare testades också i en musmodell för PSC. Det visade sig att dessa möss utan någon MAGL -aktivitet var skyddade mot skador och uppvisade mindre fibros (ackumulering av bindväv) och inflammation i levern.

En ytterligare positiv effekt som observerades var en antiinflammatorisk effekt i tarmen, med normalisering av mikrobiomet. Det här är viktigt, eftersom i cirka 70% av fallen, PSC är associerat med kronisk inflammatorisk tarmsjukdom och antiinflammatoriska effekter i tarmen är också fördelaktiga för levern.

Resultatet pekar på en potentiell immunmetabolisk behandlingsmetod genom riktad inhibering av MAGL.

Dessa tillvägagångssätt skulle därefter behöva genomgå farmakologisk testning. MAGL-hämmare utvecklas redan kliniskt, främst för neurologiska sjukdomar och cancer. Trauner och hans team planerar också kliniska pilotstudier för PSC.

Till exempel, MAGL -hämmare kan användas vid behandling av PSC eller andra kolestatiska leversjukdomar som en kombinationsterapi, tillsammans med andra gallsyrabaserade behandlingar.

• Studie:Tarmmikrobiomer hos astronauter blir mer olika i rymden än mindre
• Forskare etablerar samband mellan inflammatorisk tarmsjukdom och celiaki