Un trattamento promettente per le malattie infiammatorie croniche del fegato

La colangite sclerosante primitiva (PSC) è una malattia rara, cronico, malattia infiammatoria delle vie biliari ed è difficile da trattare.

Recenti studi condotti dalla Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia di MedUni Vienna, sotto la supervisione di Michael Trauner, hanno dimostrato che la somministrazione di acidi biliari prodotti sinteticamente e di agonisti dei recettori degli acidi biliari può essere vantaggiosa.

Questi approcci terapeutici sono già oggetto di studio in studi clinici di Fase III ma, attualmente, non è disponibile alcun trattamento farmacologico approvato.

Al fine di ottenere una migliore comprensione dei meccanismi della malattia nella PSC, il gruppo di ricerca guidato da Trauner ha ora studiato il meccanismo d'azione di MAGL, un enzima coinvolto nel metabolismo dei lipidi.

E 'stato trovato che, in modelli animali in cui MAGL era assente o farmacologicamente inibito, gli animali erano meglio protetti contro la malattia del dotto biliare. Lo studio è stato pubblicato sulla principale rivista "Hepatology".

La PSC è una malattia rara con una prognosi infausta e può portare alla cirrosi epatica o al cancro del dotto biliare. Colpisce lo 0,01% della popolazione ma, anche se è raro, La PSC è responsabile di oltre il 10% di tutti i trapianti di fegato, rendendola la terza indicazione più comune per il trapianto di fegato in Europa.

Sebbene i recenti studi condotti da Michael Trauner abbiano dimostrato gli effetti positivi iniziali di un acido biliare prodotto sinteticamente (norUDCA) e agonisti del recettore degli acidi biliari (cilofexor), non esiste ancora alcun trattamento farmacologico approvato per la PSC.

In questo studio, finalizzato ad acquisire una migliore comprensione dei meccanismi della PSC, il team di ricerca si è concentrato sul meccanismo d'azione della monoacilglicerolo lipasi (MAGL).

Questo enzima svolge un ruolo chiave nella scomposizione dei grassi, ma si sa ancora poco su come si comporta nelle malattie del fegato. L'ipotesi di Trauner era che il metabolismo degli acidi grassi potesse svolgere un ruolo maggiore di quanto si pensasse in precedenza nell'epitelio delle vie biliari, lo strato più interno di cellule delle vie biliari.

In questo processo, MAGL regola la scomposizione del grasso in singoli acidi grassi, che può causare danni cellulari e infiammazioni, se il loro rilascio è incontrollato. Finora, i ricercatori si sono concentrati su questo enzima in connessione con il fegato grasso; finora, poco si sa circa il suo ruolo nella malattia del dotto biliare.

La domanda posta nel modello murino era se l'inibizione dell'enzima MAGL può ridurre l'entità del danno epatico. Nel modello, colestasi, secrezione biliare alterata, è stato indotto in topi privi di MAGL o in cui era stato inibito farmacologicamente.

Un inibitore farmacologico di MAGL è stato anche testato in un modello murino per la PSC. Sembrava che quei topi senza alcuna attività MAGL fossero protetti dai danni e mostrassero meno fibrosi (accumulo di tessuto connettivo) e infiammazione nel fegato.

Un ulteriore effetto positivo che è stato osservato è stato un effetto antinfiammatorio nell'intestino, con normalizzazione del microbioma. Questo è importante, poiché in circa il 70% dei casi, La PSC è associata a malattie infiammatorie croniche intestinali e gli effetti antinfiammatori nell'intestino sono anche benefici per il fegato.

Il risultato indica un potenziale approccio terapeutico immunometabolico attraverso l'inibizione mirata di MAGL.

Questi approcci dovrebbero successivamente essere sottoposti a test farmacologici. Gli inibitori MAGL sono già in fase di sviluppo clinico, principalmente per le malattie neurologiche e il cancro. Trauner e il suo team stanno anche pianificando studi pilota clinici per PSC.

Per esempio, Gli inibitori MAGL potrebbero essere utilizzati nel trattamento della PSC o di altre malattie epatiche colestatiche come terapia di combinazione, insieme ad altri trattamenti a base di acidi biliari.

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