Estudios recientes realizados por la División de Gastroenterología y Hepatología de MedUni Vienna, bajo la supervisión de Michael Trauner, han demostrado que la administración de ácidos biliares producidos sintéticamente y agonistas de receptores de ácidos biliares puede ser beneficiosa.
Estos enfoques de tratamiento ya se están investigando en ensayos clínicos de fase III, pero, en la actualidad, no se dispone de ningún tratamiento farmacológico aprobado.
Para comprender mejor los mecanismos de la enfermedad en la CEP, el equipo de investigación dirigido por Trauner ha investigado ahora el mecanismo de acción de MAGL, una enzima involucrada en el metabolismo de los lípidos.
Se encontró que, en modelos animales donde MAGL estaba ausente o inhibido farmacológicamente, los animales estaban mejor protegidos contra la enfermedad de las vías biliares. El estudio ha sido publicado en la principal revista "Hepatology".
La PSC es una enfermedad rara con mal pronóstico y puede provocar cirrosis del hígado o cáncer de las vías biliares. Afecta al 0,01% de la población pero, aunque es raro, La PSC es responsable de más del 10% de todos los trasplantes de hígado, por lo que es la tercera indicación más común de trasplante de hígado en Europa.
Aunque los estudios recientes dirigidos por Michael Trauner demostraron efectos positivos iniciales de un ácido biliar producido sintéticamente (norUDCA) y agonistas del receptor de ácido biliar (cilofexor), todavía no existe ningún tratamiento farmacológico aprobado para la CEP.
En el presente estudio, con el objetivo de obtener una mejor comprensión de los mecanismos de la CEP, el equipo de investigación se centró en el mecanismo de acción de la monoacilglicerol lipasa (MAGL).
Esta enzima juega un papel clave en la descomposición de la grasa, pero aún se sabe poco sobre cómo se comporta en la enfermedad hepática. La hipótesis de Trauner era que el metabolismo de los ácidos grasos podría desempeñar un papel más importante de lo que se pensaba anteriormente en el epitelio del tracto biliar. la capa más interna de células del tracto biliar.
En este proceso, MAGL regula la descomposición de la grasa en ácidos grasos individuales, que puede causar daño celular e inflamación, si su liberación es incontrolada. Hasta ahora, los investigadores se han centrado en esta enzima en relación con el hígado graso; hasta aquí, se sabe poco sobre su papel en la enfermedad de las vías biliares.
La pregunta planteada en el modelo de ratón fue si la inhibición de la enzima MAGL puede reducir la extensión del daño hepático. En el modelo, colestasis, secreción de bilis alterada, se indujo en ratones que carecían de MAGL o en los que había sido inhibido farmacológicamente.
También se probó un inhibidor farmacológico de MAGL en un modelo de ratón para PSC. Parecía que aquellos ratones sin actividad MAGL estaban protegidos contra el daño y mostraban menos fibrosis (acumulación de tejido conectivo) e inflamación en el hígado.
Otro efecto positivo que se observó fue un efecto antiinflamatorio en el intestino, con normalización del microbioma. Esto es importante, ya que en alrededor del 70% de los casos, La PSC está asociada con la enfermedad intestinal inflamatoria crónica y los efectos antiinflamatorios en el intestino también son beneficiosos para el hígado.
El resultado apunta a un posible enfoque de tratamiento inmunometabólico a través de la inhibición dirigida de MAGL.
Posteriormente, estos enfoques necesitarían someterse a pruebas farmacológicas. Los inhibidores de MAGL ya se están desarrollando clínicamente, principalmente para enfermedades neurológicas y cáncer. Trauner y su equipo también están planificando estudios piloto clínicos para PSC.
Por ejemplo, Los inhibidores de MAGL podrían usarse en el tratamiento de la CEP u otras enfermedades hepáticas colestásicas como terapia de combinación. junto con otros tratamientos a base de ácidos biliares.
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