En lovende behandling for kronisk inflammatorisk leversykdom

Primær skleroserende kolangitt (PSC) er en sjelden, kronisk, inflammatorisk sykdom i gallegangene og er vanskelig å behandle.

Nylige studier utført av MedUni Wiens avdeling for gastroenterologi og hepatologi, under tilsyn av Michael Trauner, har vist at administrering av syntetisk produserte gallsyrer og galle-syre-reseptoragonister kan være gunstig.

Disse behandlingsmetodene blir allerede undersøkt i kliniske fase III -studier, men for tiden, ingen godkjent farmakologisk behandling er tilgjengelig.

For å få en bedre forståelse av sykdomsmekanismene i PSC, forskerteamet ledet av Trauner har nå undersøkt handlingsmekanismen til MAGL, et enzym som er involvert i lipidmetabolismen.

Det ble funnet at, i dyremodeller der MAGL var fraværende eller farmakologisk hemmet, dyrene var bedre beskyttet mot gallegangssykdom. Studien er publisert i det ledende tidsskriftet "Hepatology".

PSC er en sjelden sykdom med dårlig prognose og kan føre til levercirrhose eller gallegangskreft. Det påvirker 0,01% av befolkningen, men selv om det er sjeldent, PSC er ansvarlig for mer enn 10% av alle levertransplantasjoner, gjør den til den tredje vanligste indikasjonen for levertransplantasjon i Europa.

Selv om de siste studiene ledet av Michael Trauner viste første positive effekter av en syntetisk produsert gallesyre (norUDCA) og gallsyrereseptoragonister (cilofexor), det er ennå ingen godkjent farmakologisk behandling for PSC.

I denne undersøkelsen, rettet mot å få en bedre forståelse av mekanismene til PSC, forskerteamet fokuserte på virkningsmekanismen for monoacylglyserol lipase (MAGL).

Dette enzymet spiller en nøkkelrolle i nedbrytningen av fett, men lite er ennå kjent om hvordan det oppfører seg ved leversykdom. Trauners hypotese var at fettsyremetabolisme kan spille en større rolle enn tidligere antatt i galdeveiens epitel, det innerste laget av celler i galdeveien.

I denne prosessen, MAGL regulerer nedbrytning av fett til individuelle fettsyrer, som kan forårsake celleskade og betennelse, hvis utgivelsen er ukontrollert. Hittil, forskere har fokusert på dette enzymet i forbindelse med fettlever; så langt, lite har vært kjent om dets rolle i gallegangssykdom.

Spørsmålet i musemodellen var om inhibering av enzymet MAGL kan redusere omfanget av leverskade. I modellen, kolestase, nedsatt galleutskillelse, ble indusert hos mus som manglet MAGL eller som hadde blitt farmakologisk hemmet.

En farmakologisk MAGL-hemmer ble også testet i en musemodell for PSC. Det så ut til at musene uten MAGL -aktivitet var beskyttet mot skade og viste mindre fibrose (akkumulering av bindevev) og betennelse i leveren.

En ytterligere positiv effekt som ble observert var en antiinflammatorisk effekt i tarmen, med normalisering av mikrobiomet. Dette er viktig, siden i rundt 70% av tilfellene, PSC er assosiert med kronisk inflammatorisk tarmsykdom og antiinflammatoriske effekter i tarmen er også gunstig for leveren.

Resultatet peker på en potensiell immunmetabolsk behandlingstilnærming gjennom målrettet inhibering av MAGL.

Disse tilnærmingene vil senere måtte gjennomgå farmakologisk testing. MAGL-hemmere er allerede under klinisk utvikling, først og fremst for nevrologiske sykdommer og kreft. Trauner og teamet hans planlegger også kliniske pilotstudier for PSC.

For eksempel, MAGL -hemmere kan brukes til behandling av PSC eller andre kolestatiske leversykdommer som en kombinasjonsterapi, sammen med andre gallsyrebaserte behandlinger.

• Studie:Tarmmikrobiomer fra astronauter blir mer mangfoldige i rommet i stedet for mindre
• Forskere etablerer sammenhengen mellom inflammatorisk tarmsykdom og cøliaki