Um tratamento promissor para doença hepática inflamatória crônica

A colangite esclerosante primária (PSC) é rara, crônica, doença inflamatória das vias biliares e de difícil tratamento.

p Estudos recentes conduzidos pela Divisão de Gastroenterologia e Hepatologia da MedUni Viena, sob a supervisão de Michael Trauner, mostraram que a administração de ácidos biliares produzidos sinteticamente e agonistas de receptores de ácidos biliares pode ser benéfica.

p Essas abordagens de tratamento já estão sendo investigadas em ensaios clínicos de Fase III, mas, Atualmente, nenhum tratamento farmacológico aprovado está disponível.

p A fim de obter uma melhor compreensão dos mecanismos da doença em PSC, a equipe de pesquisa liderada por Trauner agora investigou o mecanismo de ação do MAGL, uma enzima envolvida no metabolismo lipídico.

p Foi descoberto que, em modelos animais onde MAGL estava ausente ou inibido farmacologicamente, os animais estavam mais protegidos contra doenças do ducto biliar. O estudo foi publicado na principal revista "Hepatology".

p PSC é uma doença rara com um prognóstico ruim e pode levar à cirrose do fígado ou câncer do ducto biliar. Afeta 0,01% da população, mas, mesmo que seja raro, PSC é responsável por mais de 10% de todos os transplantes de fígado, tornando-se a terceira indicação mais comum para transplante de fígado na Europa.

p Embora os estudos recentes conduzidos por Michael Trauner tenham demonstrado efeitos positivos iniciais de um ácido biliar produzido sinteticamente (norUDCA) e agonistas do receptor de ácido biliar (cilofexor), ainda não há nenhum tratamento farmacológico aprovado para PSC.

p No presente estudo, visando obter uma melhor compreensão dos mecanismos do PSC, a equipe de pesquisa se concentrou no mecanismo de ação da monoacilglicerol lipase (MAGL).

p Esta enzima desempenha um papel fundamental na quebra de gordura, mas pouco ainda se sabe sobre como ele se comporta nas doenças do fígado. A hipótese de Trauner era que o metabolismo dos ácidos graxos pode desempenhar um papel maior do que se pensava anteriormente no epitélio do trato biliar, a camada mais interna de células do trato biliar.

p Nesse processo, MAGL regula a quebra de gordura em ácidos graxos individuais, que pode causar dano celular e inflamação, se sua liberação é descontrolada. Até agora, os pesquisadores se concentraram nesta enzima em conexão com o fígado gorduroso; até aqui, pouco se sabe sobre seu papel nas doenças do ducto biliar.

p A questão colocada no modelo do camundongo era se a inibição da enzima MAGL pode reduzir a extensão dos danos ao fígado. No modelo, colestase, secreção de bile prejudicada, foi induzido em camundongos sem MAGL ou nos quais foi inibido farmacologicamente.

p Um inibidor de MAGL farmacológico também foi testado em um modelo de camundongo para PSC. Pareceu que os ratos sem qualquer atividade MAGL estavam protegidos contra danos e apresentaram menos fibrose (acúmulo de tecido conjuntivo) e inflamação no fígado.

p Outro efeito positivo observado foi um efeito antiinflamatório no intestino, com normalização do microbioma. Isso é importante, já que em cerca de 70% dos casos, A PSC está associada à doença inflamatória crônica do intestino e os efeitos antiinflamatórios no intestino também são benéficos para o fígado.

p O resultado aponta para uma abordagem potencial de tratamento imunometabólico por meio da inibição direcionada de MAGL.

p Subseqüentemente, essas abordagens precisariam ser submetidas a testes farmacológicos. Os inibidores MAGL já estão sendo desenvolvidos clinicamente, principalmente para doenças neurológicas e câncer. Trauner e sua equipe também estão planejando estudos clínicos-piloto para PSC.

p Por exemplo, Os inibidores MAGL podem ser usados ​​no tratamento de PSC ou outras doenças hepáticas colestáticas como uma terapia de combinação, juntamente com outros tratamentos à base de ácidos biliares.

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