Eine vielversprechende Behandlung für chronisch-entzündliche Lebererkrankungen

Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine seltene, chronisch, entzündliche Erkrankung der Gallenwege und ist schwer zu behandeln.

Aktuelle Studien der Klinischen Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie der MedUni Wien, unter der Leitung von Michael Trauner, haben gezeigt, dass die Gabe von synthetisch hergestellten Gallensäuren und Gallensäure-Rezeptor-Agonisten von Vorteil sein kann.

Diese Behandlungsansätze werden bereits in klinischen Phase-III-Studien untersucht, aber zur Zeit, Es gibt keine zugelassene pharmakologische Behandlung.

Um die Krankheitsmechanismen bei PSC besser zu verstehen, das Forscherteam um Trauner hat nun den Wirkmechanismus von MAGL untersucht, ein Enzym, das am Fettstoffwechsel beteiligt ist.

Man fand heraus, dass, in Tiermodellen, in denen MAGL fehlt oder pharmakologisch gehemmt wurde, die Tiere waren besser gegen Gallengangskrankheiten geschützt. Die Studie wurde in der führenden Fachzeitschrift „Hepatology“ veröffentlicht.

PSC ist eine seltene Erkrankung mit schlechter Prognose und kann zu Leberzirrhose oder Gallengangskrebs führen. Es betrifft 0,01% der Bevölkerung, aber auch wenn es selten ist, PSC ist für mehr als 10 % aller Lebertransplantationen verantwortlich, Damit ist sie die dritthäufigste Indikation für eine Lebertransplantation in Europa.

Obwohl die jüngsten Studien unter der Leitung von Michael Trauner erste positive Effekte einer synthetisch hergestellten Gallensäure (norUDCA) und Gallensäurerezeptoragonisten (Cilofexor) zeigten, Es gibt noch keine zugelassene pharmakologische Behandlung für PSC.

In der vorliegenden Studie, ein besseres Verständnis der Mechanismen der PSC zu erlangen, Das Forschungsteam konzentrierte sich auf den Wirkmechanismus der Monoacylglycerol-Lipase (MAGL).

Dieses Enzym spielt eine Schlüsselrolle beim Fettabbau, aber es ist noch wenig darüber bekannt, wie es sich bei Lebererkrankungen verhält. Trauners Hypothese war, dass der Fettsäurestoffwechsel im Epithel der Gallenwege eine größere Rolle spielen könnte als bisher angenommen. die innerste Zellschicht der Gallenwege.

In diesem Prozess, MAGL reguliert den Abbau von Fett in einzelne Fettsäuren, die zu Zellschäden und Entzündungen führen können, wenn ihre Freisetzung unkontrolliert erfolgt. Bisher, Forscher haben sich auf dieses Enzym im Zusammenhang mit Fettleber konzentriert; bisher, Über seine Rolle bei Gallengangserkrankungen ist wenig bekannt.

Im Mausmodell stellte sich die Frage, ob die Hemmung des Enzyms MAGL das Ausmaß der Leberschädigung reduzieren kann. Im Modell, Cholestase, gestörte Gallensekretion, wurde bei Mäusen induziert, denen MAGL fehlte oder bei denen es pharmakologisch gehemmt wurde.

Ein pharmakologischer MAGL-Inhibitor wurde auch in einem Mausmodell auf PSC getestet. Es zeigte sich, dass die Mäuse ohne jegliche MAGL-Aktivität vor Schäden geschützt waren und weniger Fibrose (Ansammlung von Bindegewebe) und Entzündungen in der Leber zeigten.

Als weiterer positiver Effekt wurde eine entzündungshemmende Wirkung im Darm beobachtet, mit Normalisierung des Mikrobioms. Das ist wichtig, da in rund 70 % der Fälle PSC wird mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen in Verbindung gebracht und entzündungshemmende Wirkungen im Darm sind auch für die Leber von Vorteil.

Das Ergebnis weist auf einen möglichen immunmetabolischen Behandlungsansatz durch gezielte Hemmung von MAGL hin.

Diese Ansätze müssten anschließend pharmakologischen Tests unterzogen werden. MAGL-Inhibitoren werden bereits klinisch entwickelt, vor allem bei neurologischen Erkrankungen und Krebs. Trauner und sein Team planen auch klinische Pilotstudien für PSC.

Zum Beispiel, MAGL-Hemmer könnten als Kombinationstherapie bei der Behandlung von PSC oder anderen cholestatischen Lebererkrankungen eingesetzt werden. zusammen mit anderen Behandlungen auf Gallensäurebasis.

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