Studie tyder på en roll för hypotalamus i genetisk mottaglighet för IBD

Använda sofistikerad 3D genomisk kartläggning och integrering med offentliga data som härrör från genomomfattande associeringsstudier (GWAS), forskare vid Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) har hittat betydande genetiska samband mellan inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) och stress och depression. Forskarna fortsatte med att implicera nya gener som är involverade i IBD -risk som är berikade i båda härledda hypotalamiska neuroner, från en del av hjärnan som har en viktig roll för att kontrollera stress och depression, och organoider härledda från kolonceller, en region som är vanligare studerad i samband med IBD.

Resultaten publicerades i Cellulär och molekylär gastroenterologi och hepatologi .

Våra resultat innebär en betydelse för hypothalamus i den genetiska mottagligheten för IBD. Epidemiologiska data har tidigare visat överlappning mellan IBD och stress och depression, och nu har vi genererat genomdata för att stödja denna förening. Våra resultat tyder på att hypotalamus motiverar ytterligare studier i samband med IBD -patogenes. "

Struan Grant, Doktorsexamen, senior författare, chef för Center for Spatial and Functional Genomics på CHOP och Daniel B. Burke Endowed Chair for Diabetes Research

IBD, som inkluderar både Crohns sjukdom (CD) och ulcerös kolit (UC), är huvudsakligen ett immunförmedlat tillstånd som kännetecknas av dysreglerad inflammation i mag-tarmkanalen. Sjukdomsförloppet sträcker sig från kroniskt aktiva till intermittenta eller sällsynta bloss. Flera genetiska och miljöfaktorer är kända för att bidra till patogenesen av IBD, inklusive mer än 230 loci för sjukdomen som har rapporterats genom GWAS -analyser. Många av generna som finns på dessa platser har varit inblandade i vägar relaterade till immunsystemet och mikrobiomet.

Dock, Det finns också ökande bevis för en klinisk förening av IBD med stress och depression. Med tanke på hypotalamus roll i stressresponser och i depressionens patogenes, forskarna bestämde sig för att utforska hypothalamus genetiska roll vid IBD.

Att börja, forskarna utförde genetiska korrelationsanalyser mellan IBD och depression för att bedöma graden av genetisk gemensamhet mellan de två tillstånden, använder offentligt tillgänglig data. Forskargruppen använde depression som en proxy för stress eftersom det finns ett begränsat antal GWAS -insatser inriktade på en konsekvent definition av stress, medan det däremot är depressionen har varit relativt välstuderad, vilket resulterar i en stor, relativt enhetligt arbete.

Analysera elva autoimmuna sjukdomar för samband med depression, forskarna fann att IBD var den mest statistiskt signifikanta egenskapen som positivt korrelerade med depression, även om astma och multipel skleros noterades som mycket korrelerade också.

Forskargruppen utförde sedan ytterligare analyser för att validera sambandet mellan IBD och depression. Först, de mätte berikningen av IBD-associerade genetiska varianter i 3D-genomiska mönster inom hypotalamikliknande neuroner (HN) och kolonoider från rektala biopsier och fann en mycket signifikant fyrfaldig ökning av HN och en sjufaldig ökning av de mer kända kolonoid inställning. Forskarna använde sedan en sofistikerad "variant-till-gen mappning" metod som utformats vid CHOP för att avgöra vilka gener som är inblandade i patogenesen av IBD vid dessa berikade signaler. Sedan, bedöma de implicerade generna, forskarna letade efter vägar som potentiellt påverkades av IBD-associerade genetiska varianter.

Genom denna variant-till-gen kartläggning, forskarna involverade 25 gener i HN för att ge risk för IBD. Elva av dessa gener har kända funktioner i hjärnan, i synnerhet CREM, CNTF och RHOA, som är gener som kodar för viktiga regulatorer av stress. Sju av dessa gener var också inblandade i kolonoiderna. När det gäller vägar, forskarna observerade en övergripande berikning för hormonella signalvägar, förutom den förväntade berikningen av immun- och mikrobiomsignaleringsvägar.

"Vi föreslår att vissa IBD-associerade varianter förändrar hypotalamus-hypofys-binjurens axel och stressrespons, som i sin tur kan spela en roll för att predisponera patienter för denna sjukdom och förvärra dess presentation, "Grant sa." Framtida studier är motiverade för att förfina vår förståelse av hypothalamus roll vid IBD -början. "

• Människans immunsystem kan spela en nyckelroll i utformningen av mikrobiomkompositionen
• Nytt terapeutiskt tillvägagångssätt ger hopp för behandling av psoriasis