Studie deutet auf eine Rolle des Hypothalamus bei der genetischen Anfälligkeit für CED . hin

Durch ausgefeilte 3D-Genomkartierung und Integration mit öffentlichen Daten aus genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) Forscher des Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) haben signifikante genetische Korrelationen zwischen entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) und Stress und Depressionen gefunden. Die Forscher implizierten dann neue Gene, die am CED-Risiko beteiligt sind und die in beiden abgeleiteten hypothalamischen Neuronen angereichert sind. von einem Teil des Gehirns, der eine wichtige Rolle bei der Kontrolle von Stress und Depressionen spielt, und Organoide aus Dickdarmzellen, eine Region, die häufiger im Zusammenhang mit CED untersucht wird.

Die Ergebnisse wurden veröffentlicht in Zelluläre und molekulare Gastroenterologie und Hepatologie .

Unsere Ergebnisse implizieren eine Rolle des Hypothalamus bei der genetischen Anfälligkeit für CED. Epidemiologische Daten haben zuvor eine Überschneidung zwischen CED und Stress und Depression gezeigt. und jetzt haben wir genomische Daten generiert, um diese Assoziation zu unterstützen. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass der Hypothalamus weitere Untersuchungen im Kontext der IBD-Pathogenese rechtfertigt."

Struan Grant, Doktortitel, leitender Autor, Direktor des Center for Spatial and Functional Genomics at CHOP und des Daniel B. Burke Stiftungslehrstuhls für Diabetesforschung

CED, die sowohl Morbus Crohn (CD) als auch Colitis ulcerosa (UC) umfasst, ist hauptsächlich eine immunvermittelte Erkrankung, die durch eine fehlregulierte Entzündung des Magen-Darm-Trakts gekennzeichnet ist. Der Krankheitsverlauf reicht von chronisch aktiven bis hin zu intermittierenden oder seltenen Schüben. Es ist bekannt, dass mehrere genetische und Umweltfaktoren zur Pathogenese von CED beitragen. einschließlich mehr als 230 Loci für die Krankheit, die durch GWAS-Analysen gemeldet wurden. Viele der Gene, die sich an diesen Loci befinden, sind an Signalwegen beteiligt, die mit dem Immunsystem und dem Mikrobiom zusammenhängen.

Jedoch, Es gibt auch zunehmend Hinweise auf eine klinische Assoziation von CED mit Stress und Depression. Angesichts der Rolle des Hypothalamus bei Stressreaktionen und bei der Pathogenese von Depressionen Die Forscher beschlossen, die genetische Rolle des Hypothalamus bei CED zu untersuchen.

Beginnen, die Forscher führten genetische Korrelationsanalysen zwischen CED und Depression durch, um den Grad der genetischen Gemeinsamkeit zwischen den beiden Erkrankungen zu beurteilen. mit öffentlich zugänglichen Daten. Das Forschungsteam verwendete Depression als Proxy für Stress, da es eine begrenzte Anzahl von GWAS-Bemühungen gibt, die sich auf eine konsistente Definition von Stress konzentrieren. während im Gegensatz dazu die Genetik der Depression ist relativ gut untersucht, was zu einem großen, relativ einheitliches Werk.

Analyse von elf Autoimmunerkrankungen auf Korrelationen mit Depressionen, die Forscher fanden heraus, dass CED das statistisch signifikanteste Merkmal war, das positiv mit Depressionen korrelierte. obwohl auch Asthma und Multiple Sklerose als stark korreliert festgestellt wurden.

Das Forschungsteam führte dann weitere Analysen durch, um die Korrelation zwischen CED und Depression zu validieren. Zuerst, Sie maßen die Anreicherung von IBD-assoziierten genetischen Varianten in den 3D-Genommustern innerhalb von Hypothalamus-ähnlichen Neuronen (HNs) und Kolonoiden aus rektalen Biopsien und fanden eine hochsignifikante vierfache Zunahme der HNs und eine siebenfache Zunahme der besser bekannten Kolonoid-Einstellung. Die Forscher verwendeten dann einen ausgeklügelten "Variant-to-Gene-Mapping"-Ansatz, der am CHOP entwickelt wurde, um zu bestimmen, welche Gene bei diesen angereicherten Signalen an der Pathogenese von CED beteiligt sind. Dann, Beurteilung dieser beteiligten Gene, die Forscher suchten nach Signalwegen, die möglicherweise von IBD-assoziierten genetischen Varianten beeinflusst werden.

Durch diesen Aufwand der Varianten-zu-Gen-Kartierung, die Forscher implizierten 25 Gene in HNs, um das Risiko für CED zu übertragen. Elf dieser Gene haben bekannte Funktionen im Gehirn, insbesondere CREM, CNTF und RHOA, Das sind Gene, die Schlüsselregulatoren von Stress kodieren. Sieben dieser Gene waren auch an den Kolonoiden beteiligt. Was die Wege angeht, beobachteten die Forscher insgesamt eine Anreicherung der hormonellen Signalwege, zusätzlich zu der erwarteten Anreicherung von Immun- und Mikrobiom-Signalwegen.

„Wir schlagen vor, dass einige IBD-assoziierte Varianten die Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achse und die Stressreaktionen verändern. die wiederum eine Rolle bei der Prädisposition von Patienten für diese Krankheit spielen und ihre Präsentation verschlimmern könnten, ", sagte Grant. "Zukünftige Studien sind gerechtfertigt, um unser Verständnis der Rolle des Hypothalamus beim Ausbruch von CED zu verfeinern."

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