Un estudio sugiere un papel del hipotálamo en la susceptibilidad genética a la EII

Utilizando un mapeo genómico 3D sofisticado e integrándolo con datos públicos resultantes de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), Los investigadores del Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) han encontrado correlaciones genéticas significativas entre la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y el estrés y la depresión. Los investigadores continuaron implicando nuevos genes involucrados en el riesgo de EII que están enriquecidos en ambas neuronas hipotalámicas derivadas, de una parte del cerebro que tiene un papel vital en el control del estrés y la depresión, y organoides derivados de células del colon, una región más comúnmente estudiada en el contexto de la EII.

Los hallazgos fueron publicados en Gastroenterología y Hepatología Celular y Molecular .

Nuestros resultados implican un papel del hipotálamo en la susceptibilidad genética a la EII. Los datos epidemiológicos han mostrado previamente una superposición entre la EII y el estrés y la depresión, y ahora hemos generado datos genómicos para respaldar esa asociación. Nuestros resultados sugieren que el hipotálamo justifica más estudios en el contexto de la patogénesis de la EII ".

Beca Struan, Doctor, autor principal, director del Center for Spatial and Functional Genomics en CHOP y la Cátedra Daniel B. Burke Endowed for Diabetes Research

EII, que incluye tanto la enfermedad de Crohn (EC) como la colitis ulcerosa (CU), es principalmente una enfermedad inmunomediada caracterizada por una inflamación desregulada del tracto gastrointestinal. El curso de la enfermedad varía desde brotes crónicamente activos hasta brotes intermitentes o raros. Se sabe que múltiples factores genéticos y ambientales contribuyen a la patogénesis de la EII, incluidos más de 230 loci para la enfermedad que se han informado a través de análisis GWAS. Muchos de los genes que residen en estos loci se han implicado en vías relacionadas con el sistema inmunológico y el microbioma.

Sin embargo, También existe una creciente evidencia de una asociación clínica de la EII con el estrés y la depresión. Dado el papel del hipotálamo en las respuestas al estrés y en la patogenia de la depresión, los investigadores decidieron explorar el papel genético del hipotálamo en la EII.

Empezar, los investigadores realizaron análisis de correlación genética entre la EII y la depresión para evaluar el grado de similitud genética entre las dos condiciones, utilizando datos disponibles públicamente. El equipo de investigación utilizó la depresión como un sustituto del estrés porque hay un número limitado de esfuerzos de GWAS centrados en una definición coherente de estrés. mientras que en contraste, la genética de la depresión ha sido relativamente bien estudiada, resultando en una gran, cuerpo de trabajo relativamente uniforme.

Analizando once enfermedades autoinmunes en busca de correlaciones con la depresión, Los investigadores encontraron que la EII era el rasgo estadísticamente más significativo correlacionado positivamente con la depresión, aunque se observó que el asma y la esclerosis múltiple también estaban altamente correlacionadas.

Luego, el equipo de investigación realizó más análisis para validar la correlación entre la EII y la depresión. Primero, midieron el enriquecimiento de las variantes genéticas asociadas a la EII en los patrones genómicos 3D dentro de las neuronas de tipo hipotalámico (HN) y colonoides de biopsias rectales y encontraron un aumento de cuatro veces muy significativo en las HN y un aumento de siete veces en las más conocidas ajuste de colonoides. Luego, los investigadores utilizaron un enfoque sofisticado de "mapeo de variante a gen" ideado en CHOP para determinar qué genes están implicados en la patogénesis de la EII en estas señales enriquecidas. Luego, evaluar los genes implicados, los investigadores buscaron vías potencialmente influenciadas por variantes genéticas asociadas a la EII.

A través de este esfuerzo de mapeo de variante a gen, los investigadores implicaron a 25 genes en las HN por conferir riesgo de EII. Once de esos genes tienen funciones conocidas en el cerebro, en particular CREM, CNTF y RHOA, que son genes que codifican reguladores clave del estrés. Siete de esos genes también estaban implicados en los colonoides. En términos de vías, los investigadores observaron un enriquecimiento general de las vías de señalización hormonal, además del enriquecimiento esperado en las vías de señalización del microbioma e inmunológico.

"Proponemos que algunas variantes asociadas a la EII alteran el eje hipotálamo-pituitario-adrenal y las respuestas al estrés, que a su vez podría jugar un papel en la predisposición de los pacientes a esta enfermedad y exacerbar su presentación, ", Dijo Grant." Se necesitan estudios futuros para refinar nuestra comprensión del papel del hipotálamo en la aparición de la EII ".

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