Štúdia naznačuje úlohu hypotalamu v genetickej citlivosti na IBD

Pomocou sofistikovaného 3D genomického mapovania a integrácie s verejnými údajmi vyplývajúcimi z asociačných štúdií celého genómu (GWAS), Vedci z Detskej nemocnice vo Philadelphii (CHOP) zistili významné genetické korelácie medzi zápalovým ochorením čriev (IBD) a stresom a depresiou. Vedci pokračovali v implikácii nových génov zapojených do rizika IBD, ktoré sú obohatené o oba odvodené hypotalamické neuróny, z časti mozgu, ktorá má zásadnú úlohu pri kontrole stresu a depresie, a organoidy odvodené z buniek hrubého čreva, oblasť bežnejšie študovaná v kontexte IBD.

Zistenia boli uverejnené v Bunková a molekulárna gastroenterológia a hepatológia .

Naše výsledky naznačujú úlohu hypotalamu v genetickej citlivosti na IBD. Epidemiologické údaje predtým ukázali prekrývanie IBD a stresu a depresie, a teraz sme vygenerovali genomické údaje na podporu tejto asociácie. Naše výsledky naznačujú, že hypotalamus si vyžaduje ďalšiu štúdiu v kontexte patogenézy IBD. “

Struan Grant, PhD., hlavný autor, riaditeľ Centra pre priestorovú a funkčnú genomiku na CHOP a Daniel B. Burke Dotovaný predseda pre výskum diabetu

IBD, ktorá zahŕňa Crohnovu chorobu (CD) aj ulceróznu kolitídu (UC), je v zásade imunitne sprostredkovaný stav charakterizovaný dysregulovaným zápalom gastrointestinálneho traktu. Priebeh ochorenia sa pohybuje od chronicky aktívnych po prerušované alebo zriedkavé vzplanutia. Je známe, že k patogenéze IBD prispieva viacero genetických a environmentálnych faktorov. vrátane viac ako 230 lokusov pre chorobu, ktoré boli hlásené prostredníctvom analýz GWAS. Mnoho génov nachádzajúcich sa v týchto miestach bolo zapojených do dráh spojených s imunitným systémom a mikrobiómom.

Avšak, tiež pribúda dôkazov o klinickej asociácii IBD so stresom a depresiou. Vzhľadom na úlohu hypotalamu v stresových reakciách a v patogenéze depresie, vedci sa rozhodli preskúmať genetickú úlohu hypotalamu pri IBD.

Začať, vedci vykonali analýzy genetickej korelácie medzi IBD a depresiou, aby zhodnotili stupeň genetickej zhody medzi týmito dvoma stavmi, pomocou verejne dostupných údajov. Výskumný tím použil depresiu ako zástupcu pre stres, pretože existuje obmedzený počet snáh GWAS zameraných na konzistentnú definíciu stresu, zatiaľ čo v kontraste, genetika depresie bola relatívne dobre študovaná, čo má za následok veľký relatívne jednotný súbor práce.

Analýza jedenástich autoimunitných chorôb na korelácie s depresiou, vedci zistili, že IBD je štatisticky najvýznamnejšou črtou, ktorá pozitívne koreluje s depresiou, hoci astma a roztrúsená skleróza boli tiež zaznamenané ako vysoko korelované.

Výskumný tím potom vykonal ďalšie analýzy s cieľom overiť koreláciu medzi IBD a depresiou. Najprv, zmerali obohatenie genetických variantov spojených s IBD v 3D genómových vzoroch v rámci neurónov podobných hypotalamu (HN) a kolonoidov z rektálnych biopsií a zistili vysoko významný štvornásobný nárast HN a sedemnásobný nárast známejších kolonoidné nastavenie. Vedci potom použili sofistikovaný prístup „mapovania variantov na gény“ navrhnutý v CHOP na určenie, ktoré gény sa podieľajú na patogenéze IBD v týchto obohatených signáloch. Potom, hodnotenie týchto implikovaných génov, vedci hľadali cesty potenciálne ovplyvnené genetickými variantmi spojenými s IBD.

Prostredníctvom tohto úsilia o mapovanie variantov na gény vedci implikovali 25 génov v HN na poskytnutie rizika IBD. Jedenásť z týchto génov má známe funkcie v mozgu, najmä CREM, CNTF a RHOA, čo sú gény, ktoré kódujú kľúčové regulátory stresu. Sedem z týchto génov bolo tiež zapojených do kolonoidov. Pokiaľ ide o cesty, vedci pozorovali celkové obohatenie hormonálnych signálnych dráh, okrem očakávaného obohatenia imunitných a mikrobiómových signálnych dráh.

„Navrhujeme, aby niektoré varianty súvisiace s IBD zmenili os hypotalamus-hypofýza-nadobličky a stresové reakcie, čo by zase mohlo hrať úlohu pri predispozícii pacientov k tejto chorobe a zhoršovaní jej prejavu, „Grant povedal.“ Budúce štúdie sú oprávnené spresniť naše chápanie úlohy hypotalamu pri nástupe IBD. “

• Ľudský imunitný systém môže hrať kľúčovú úlohu pri formovaní mikrobiómového zloženia
• Nový terapeutický prístup prináša nádej na liečbu psoriázy