Une étude suggère un rôle de l'hypothalamus dans la susceptibilité génétique aux MII

Utilisation d'une cartographie génomique 3D sophistiquée et intégration avec des données publiques issues d'études d'association pangénomique (GWAS), des chercheurs de l'Hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) ont découvert des corrélations génétiques significatives entre les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI) et le stress et la dépression. Les chercheurs ont ensuite impliqué de nouveaux gènes impliqués dans le risque de MII qui sont enrichis dans les deux neurones hypothalamiques dérivés, d'une partie du cerveau qui a un rôle vital dans le contrôle du stress et de la dépression, et les organoïdes dérivés des cellules du côlon, une région plus couramment étudiée dans le contexte des MII.

Les résultats ont été publiés dans Gastroentérologie cellulaire et moléculaire et hépatologie .

Nos résultats impliquent un rôle de l'hypothalamus dans la susceptibilité génétique aux MICI. Les données épidémiologiques ont précédemment montré un chevauchement entre les MII et le stress et la dépression, et maintenant nous avons généré des données génomiques pour soutenir cette association. Nos résultats suggèrent que l'hypothalamus mérite une étude plus approfondie dans le contexte de la pathogenèse des MII. »

Struan Grant, Doctorat, auteur principal, directeur du Centre de génomique spatiale et fonctionnelle du CHOP et de la Chaire Daniel B. Burke pour la recherche sur le diabète

MICI, qui comprend à la fois la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (CU), est principalement une maladie à médiation immunitaire caractérisée par une inflammation dérégulée du tractus gastro-intestinal. L'évolution de la maladie va de l'activité chronique à des poussées intermittentes ou rares. De multiples facteurs génétiques et environnementaux sont connus pour contribuer à la pathogenèse des MII, y compris plus de 230 loci pour la maladie qui ont été signalés par les analyses GWAS. De nombreux gènes résidant dans ces loci ont été impliqués dans des voies liées au système immunitaire et au microbiome.

Cependant, il existe également de plus en plus de preuves d'une association clinique des MII avec le stress et la dépression. Compte tenu du rôle de l'hypothalamus dans les réponses au stress et dans la pathogenèse de la dépression, les chercheurs ont décidé d'explorer le rôle génétique de l'hypothalamus dans les MICI.

Pour commencer, les chercheurs ont effectué des analyses de corrélation génétique entre les MII et la dépression pour évaluer le degré de similitude génétique entre les deux conditions, en utilisant des données accessibles au public. L'équipe de recherche a utilisé la dépression comme indicateur du stress car il existe un nombre limité d'efforts GWAS axés sur une définition cohérente du stress, alors qu'en revanche, la génétique de la dépression a été relativement bien étudiée, résultant en une grande, un corpus de travail relativement uniforme.

Analyser onze maladies auto-immunes pour des corrélations avec la dépression, les chercheurs ont découvert que la MII était le trait le plus statistiquement significativement corrélé positivement avec la dépression, bien que l'asthme et la sclérose en plaques aient également été notés comme étant fortement corrélés.

L'équipe de recherche a ensuite effectué d'autres analyses afin de valider la corrélation entre les MII et la dépression. D'abord, ils ont mesuré l'enrichissement des variantes génétiques associées aux MICI dans les schémas génomiques 3D au sein des neurones de type hypothalamique (HN) et des colonoïdes à partir de biopsies rectales et ont trouvé une multiplication par quatre hautement significative des HN et une multiplication par sept des plus connues. réglage du colonoïde. Les chercheurs ont ensuite utilisé une approche sophistiquée de "cartographie de la variante au gène" conçue au CHOP pour déterminer quels gènes sont impliqués dans la pathogenèse de la MII au niveau de ces signaux enrichis. Puis, évaluer les gènes impliqués, les chercheurs ont recherché des voies potentiellement influencées par des variantes génétiques associées aux MICI.

Grâce à cet effort de cartographie variant-à-gène, les chercheurs ont impliqué 25 gènes dans les HN pour conférer un risque de MII. Onze de ces gènes ont des fonctions connues dans le cerveau, en particulier le CREM, CNTF et RHOA, qui sont des gènes qui codent les principaux régulateurs du stress. Sept de ces gènes étaient également impliqués dans les colonoïdes. En termes de parcours, les chercheurs ont observé un enrichissement global des voies de signalisation hormonale, en plus de l'enrichissement attendu des voies de signalisation immunitaire et microbiotique.

"Nous proposons que certaines variantes associées aux MII modifient l'axe hypothalamus-hypophyso-surrénalien et les réponses au stress, qui pourrait à son tour jouer un rôle en prédisposant les patients à cette maladie et en exacerbant sa présentation, " Grant a déclaré. " De futures études sont nécessaires pour affiner notre compréhension du rôle de l'hypothalamus dans l'apparition des MII. "

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