Studie antyder en rolle for hypothalamus i genetisk mottakelighet for IBD

Ved hjelp av sofistikert 3D-genomisk kartlegging og integrering med offentlige data som stammer fra genom-brede assosiasjonsstudier (GWAS), forskere ved Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) har funnet betydelige genetiske sammenhenger mellom inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og stress og depresjon. Forskerne fortsatte med å implisere nye gener involvert i IBD -risiko som er beriket i begge avledede hypothalamiske nevroner, fra en del av hjernen som har en viktig rolle i å kontrollere stress og depresjon, og organoider avledet fra tykktarmsceller, en region som er oftere studert i forbindelse med IBD.

Resultatene ble publisert i Cellulær og molekylær gastroenterologi og hepatologi .

Våre resultater impliserer en rolle for hypothalamus i den genetiske mottakeligheten for IBD. Epidemiologiske data har tidligere vist overlapping mellom IBD og stress og depresjon, og nå har vi generert genomiske data for å støtte denne foreningen. Våre resultater tyder på at hypothalamus garanterer ytterligere studier i forbindelse med IBD -patogenese. "

Struan Grant, PhD, seniorforfatter, direktør for Center for Spatial and Functional Genomics ved CHOP og Daniel B. Burke Endowed Chair for Diabetes Research

IBD, som inkluderer både Crohns sykdom (CD) og ulcerøs kolitt (UC), er hovedsakelig en immunmediert tilstand preget av dysregulert betennelse i mage-tarmkanalen. Sykdomsforløpet spenner fra kronisk aktiv til intermitterende eller sjeldne bluss. Flere genetiske og miljømessige faktorer er kjent for å bidra til patogenesen av IBD, inkludert mer enn 230 steder for sykdommen som er rapportert gjennom GWAS -analyser. Mange av genene som bor på disse stedene har vært implisert i veier relatert til immunsystemet og mikrobiomet.

Derimot, Det er også økende bevis for en klinisk assosiasjon av IBD med stress og depresjon. Gitt hypothalamus rolle i stressresponser og i patogenesen av depresjon, forskerne bestemte seg for å utforske den genetiske rollen til hypothalamus i IBD.

Å begynne, forskerne utførte genetiske korrelasjonsanalyser mellom IBD og depresjon for å vurdere graden av genetisk fellesskap mellom de to tilstandene, bruker offentlig tilgjengelige data. Forskerteamet brukte depresjon som en proxy for stress fordi det er et begrenset antall GWAS -tiltak fokusert på en konsekvent definisjon av stress, mens i kontrast, genetikken til depresjon har vært relativt godt studert, resulterer i en stor, relativt ensartet arbeid.

Analyse av elleve autoimmune sykdommer for korrelasjoner med depresjon, forskerne fant IBD var den mest statistisk signifikante egenskapen positivt korrelert med depresjon, Selv om astma og multippel sklerose også ble notert som sterkt korrelert.

Forskerteamet utførte deretter ytterligere analyser for å validere sammenhengen mellom IBD og depresjon. Først, de målte berikelsen av IBD-assosierte genetiske varianter i 3D-genomiske mønstre i hypothalamylignende nevroner (HNs) og kolonoider fra rektale biopsier og fant en meget signifikant firdobling av HNs og en syvdobling i de bedre kjente kolonoid setting. Forskerne brukte deretter en sofistikert "variant-til-gen kartlegging" -tilnærming utviklet ved CHOP for å bestemme hvilke gener som er involvert i patogenesen av IBD ved disse berikede signalene. Deretter, vurdere de impliserte genene, forskerne så etter veier som potensielt kan påvirkes av IBD-assosierte genetiske varianter.

Gjennom denne variant-til-gen-kartleggingsarbeidet, forskerne impliserte 25 gener i HN for å gi risiko for IBD. Elleve av disse genene har kjente funksjoner i hjernen, spesielt CREM, CNTF og RHOA, som er gener som koder for viktige regulatorer av stress. Sju av disse genene var også involvert i kolonoidene. Når det gjelder veier, forskerne observerte en generell berikelse for hormonelle signalveier, i tillegg til den forventede berikelsen i immun- og mikrobiomsignaliseringsveier.

"Vi foreslår at noen IBD-assosierte varianter endrer hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen og stressresponser, som igjen kan spille en rolle i å predisponere pasienter for denne sykdommen og forverre presentasjonen, "Grant sa." Fremtidige studier er berettiget for å avgrense vår forståelse av hypothalamus 'rolle i begynnelsen av IBD. "

• Menneskelig immunsystem kan spille en nøkkelrolle i utformingen av mikrobiomsammensetningen
• Ny terapeutisk tilnærming gir håp for behandling av psoriasis