Lo studio suggerisce un ruolo per l'ipotalamo nella suscettibilità genetica all'IBD

Utilizzando una sofisticata mappatura genomica 3D e l'integrazione con i dati pubblici risultanti da studi di associazione a livello di genoma (GWAS), i ricercatori del Children's Hospital di Philadelphia (CHOP) hanno scoperto correlazioni genetiche significative tra la malattia infiammatoria intestinale (IBD) e lo stress e la depressione. I ricercatori hanno continuato a implicare nuovi geni coinvolti nel rischio di IBD che sono arricchiti in entrambi i neuroni ipotalamici derivati, da una parte del cervello che ha un ruolo vitale nel controllare lo stress e la depressione, e organoidi derivati ​​da cellule del colon, una regione più comunemente studiata nel contesto delle IBD.

I risultati sono stati pubblicati in Gastroenterologia ed Epatologia cellulare e molecolare .

I nostri risultati implicano un ruolo dell'ipotalamo nella suscettibilità genetica all'IBD. I dati epidemiologici hanno precedentemente mostrato una sovrapposizione tra IBD e stress e depressione, e ora abbiamo generato dati genomici per supportare tale associazione. I nostri risultati suggeriscono che l'ipotalamo merita ulteriori studi nel contesto della patogenesi dell'IBD".

Struan Grant, dottorato di ricerca, autore anziano, direttore del Center for Spatial and Functional Genomics presso CHOP e Daniel B. Burke Endowed Chair for Diabetes Research

IBD, che include sia il morbo di Crohn (MC) che la colite ulcerosa (CU), è principalmente una condizione immuno-mediata caratterizzata da infiammazione sregolata del tratto gastrointestinale. Il decorso della malattia varia da riacutizzazioni cronicamente attive a intermittenti o rare. È noto che molteplici fattori genetici e ambientali contribuiscono alla patogenesi dell'IBD, compresi più di 230 loci per la malattia che sono stati segnalati attraverso le analisi GWAS. Molti dei geni che risiedono in questi loci sono stati implicati in percorsi legati al sistema immunitario e al microbioma.

Però, c'è anche una crescente evidenza di un'associazione clinica di IBD con stress e depressione. Dato il ruolo dell'ipotalamo nelle risposte allo stress e nella patogenesi della depressione, i ricercatori hanno deciso di esplorare il ruolo genetico dell'ipotalamo nell'IBD.

Iniziare, i ricercatori hanno eseguito analisi di correlazione genetica tra IBD e depressione per valutare il grado di comunanza genetica tra le due condizioni, utilizzando dati pubblicamente disponibili. Il team di ricerca ha utilizzato la depressione come proxy per lo stress perché c'è un numero limitato di sforzi GWAS focalizzati su una definizione coerente di stress, mentre al contrario, la genetica della depressione è stata relativamente ben studiata, con conseguente grande, lavoro relativamente uniforme.

Analizzando undici malattie autoimmuni per correlazioni con la depressione, i ricercatori hanno scoperto che l'IBD era il tratto statisticamente più significativamente correlato positivamente con la depressione, sebbene anche l'asma e la sclerosi multipla fossero altamente correlate.

Il team di ricerca ha quindi eseguito ulteriori analisi per convalidare la correlazione tra IBD e depressione. Primo, hanno misurato l'arricchimento delle varianti genetiche associate all'IBD nei modelli genomici 3D all'interno di neuroni simili all'ipotalamo (HN) e colonoidi da biopsie rettali e hanno riscontrato un aumento di quattro volte altamente significativo degli HN e un aumento di sette volte nel più noto impostazione del colonide. I ricercatori hanno quindi utilizzato un sofisticato approccio di "mappatura variante-gene" ideato al CHOP per determinare quali geni sono implicati nella patogenesi dell'IBD a questi segnali arricchiti. Quindi, valutare quei geni implicati, i ricercatori hanno cercato percorsi potenzialmente influenzati dalle varianti genetiche associate all'IBD.

Attraverso questo sforzo di mappatura variante-gene, i ricercatori hanno implicato 25 geni negli HN per conferire rischio per IBD. Undici di questi geni hanno funzioni note nel cervello, in particolare CREMA, CNTF e RHOA, che sono i geni che codificano i regolatori chiave dello stress. Sette di questi geni erano implicati anche nei colonidi. Per quanto riguarda i percorsi, i ricercatori hanno osservato un arricchimento complessivo per le vie di segnalazione ormonale, oltre all'atteso arricchimento nelle vie di segnalazione immunitarie e del microbioma.

"Proponiamo che alcune varianti associate all'IBD alterino l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene e le risposte allo stress, che a sua volta potrebbe svolgere un ruolo nella predisposizione dei pazienti a questa malattia e nell'esacerbarne la presentazione, " Grant ha detto. "Gli studi futuri sono garantiti per affinare la nostra comprensione del ruolo dell'ipotalamo nell'insorgenza di IBD".

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