Estudo sugere um papel para o hipotálamo na suscetibilidade genética à DII

Usando mapeamento genômico 3D sofisticado e integração com dados públicos resultantes de estudos de associação do genoma (GWAS), pesquisadores do Hospital Infantil da Filadélfia (CHOP) encontraram correlações genéticas significativas entre a doença inflamatória intestinal (DII) e estresse e depressão. Os pesquisadores passaram a implicar novos genes envolvidos no risco de IBD que são enriquecidos em ambos os neurônios hipotalâmicos derivados, de uma parte do cérebro que tem um papel vital no controle do estresse e da depressão, e organóides derivados de células do cólon, uma região mais comumente estudada no contexto do IBD.

p Os resultados foram publicados em Gastroenterologia Celular e Molecular e Hepatologia .

p Nossos resultados implicam um papel para o hipotálamo na suscetibilidade genética à DII. Os dados epidemiológicos mostraram anteriormente sobreposição entre IBD e estresse e depressão, e agora geramos dados genômicos para apoiar essa associação. Nossos resultados sugerem que o hipotálamo justifica um estudo mais aprofundado no contexto da patogênese de DII. "

Struan Grant, PhD, autor sênior, diretor do Center for Spatial and Functional Genomics do CHOP e do Daniel B. Burke Endowed Chair for Diabetes Research

p IBD, que inclui a doença de Crohn (CD) e colite ulcerativa (UC), é principalmente uma condição imunomediada caracterizada por inflamação desregulada do trato gastrointestinal. O curso da doença varia de cronicamente ativo a surtos intermitentes ou raros. Vários fatores genéticos e ambientais são conhecidos por contribuir para a patogênese da IBD, incluindo mais de 230 loci para a doença que foram relatados por meio de análises GWAS. Muitos dos genes que residem nesses loci foram implicados em vias relacionadas ao sistema imunológico e ao microbioma.

p Contudo, também há evidências crescentes de uma associação clínica de IBD com estresse e depressão. Dado o papel do hipotálamo nas respostas ao estresse e na patogênese da depressão, os pesquisadores decidiram explorar o papel genético do hipotálamo na DII.

p Começar, os pesquisadores realizaram análises de correlação genética entre IBD e depressão para avaliar o grau de semelhança genética entre as duas condições, usando dados publicamente disponíveis. A equipe de pesquisa usou a depressão como um substituto para o estresse porque há um número limitado de esforços de GWAS focados em uma definição consistente de estresse, enquanto em contraste, a genética da depressão foi relativamente bem estudada, resultando em um grande, corpo de trabalho relativamente uniforme.

p Analisando onze doenças autoimunes para correlações com depressão, os pesquisadores descobriram que o IBD era o traço estatisticamente significativo e positivamente correlacionado com a depressão, embora asma e esclerose múltipla também tenham sido observadas como altamente correlacionadas.

p A equipe de pesquisa então realizou análises adicionais para validar a correlação entre IBD e depressão. Primeiro, eles mediram o enriquecimento de variantes genéticas associadas a IBD nos padrões genômicos 3D dentro de neurônios hipotalâmicos (HNs) e colonoides de biópsias retais e encontraram um aumento altamente significativo de quatro vezes nos HNs e um aumento de sete vezes nos mais conhecidos configuração de colonoide. Os pesquisadores então usaram uma abordagem sofisticada de "mapeamento variante para gene" desenvolvida no CHOP para determinar quais genes estão implicados na patogênese da DII nesses sinais enriquecidos. Então, avaliar esses genes implicados, os pesquisadores procuraram caminhos potencialmente influenciados por variantes genéticas associadas a IBD.

p Por meio deste esforço de mapeamento de variante para gene, os pesquisadores implicaram 25 genes em HNs para conferir risco para IBD. Onze desses genes têm funções conhecidas no cérebro, em particular CREM, CNTF e RHOA, que são genes que codificam reguladores-chave do estresse. Sete desses genes também foram implicados nos colonóides. Em termos de caminhos, os pesquisadores observaram um enriquecimento geral para as vias de sinalização hormonal, além do esperado enriquecimento nas vias de sinalização imune e microbioma.

p "Propomos que algumas variantes associadas ao IBD alteram o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal e as respostas ao estresse, o que poderia, por sua vez, desempenhar um papel na predisposição dos pacientes a esta doença e exacerbar sua apresentação, "Grant disse." Estudos futuros são necessários para refinar nossa compreensão do papel do hipotálamo no aparecimento de IBD. "

• O sistema imunológico humano pode desempenhar um papel fundamental na formação da composição do microbioma
• Nova abordagem terapêutica traz esperança para o tratamento da psoríase