Študija kaže vlogo hipotalamusa pri genetski dovzetnosti za KVČB

Z uporabo sofisticiranega 3D genomskega kartiranja in povezovanjem z javnimi podatki, ki izhajajo iz genomsko povezanih študij (GWAS), raziskovalci iz Otroške bolnišnice v Philadelphiji (CHOP) so odkrili pomembne genetske korelacije med vnetno črevesno boleznijo (KVČB) ter stresom in depresijo. Raziskovalci so nadalje vključevali nove gene, vključene v tveganje za KVČB, ki so obogateni v obeh izpeljanih hipotalamičnih nevronih, iz dela možganov, ki ima ključno vlogo pri obvladovanju stresa in depresije, in organoidi, pridobljeni iz celic debelega črevesa, regija, ki se pogosteje preučuje v kontekstu KVČB.

Ugotovitve so bile objavljene v Celična in molekularna gastroenterologija in hepatologija .

Naši rezultati kažejo na vlogo hipotalamusa pri genetski dovzetnosti za KVČB. Epidemiološki podatki so že prej pokazali prekrivanje med KVČB ter stresom in depresijo, in zdaj smo ustvarili podatke o genomiki, ki podpirajo to povezavo. Naši rezultati kažejo, da hipotalamus upravičuje nadaljnjo študijo v kontekstu patogeneze KVČB. "

Struan Grant, Doktor znanosti, višji avtor, direktor Centra za prostorsko in funkcionalno genomiko pri CHOP in Daniel B. Burke obdarjen predsednik za raziskave sladkorne bolezni

KVČB, ki vključuje tako Crohnovo bolezen (CD) kot ulcerozni kolitis (UC), je v glavnem imunsko posredovano stanje, za katerega je značilno neurejeno vnetje prebavil. Potek bolezni se giblje od kronično aktivnega do občasnega ali redkega izbruha. Znano je, da več genetskih in okoljskih dejavnikov prispeva k patogenezi KVČB, vključno z več kot 230 lokusi za bolezen, o katerih so poročali z analizami GWAS. Mnogi geni, ki prebivajo na teh lokusih, so vpleteni v poti, povezane z imunskim sistemom in mikrobiomom.

Vendar pa vse več je tudi dokazov za klinično povezavo KVČB s stresom in depresijo. Glede na vlogo hipotalamusa pri odzivu na stres in v patogenezi depresije, raziskovalci so se odločili raziskati genetsko vlogo hipotalamusa pri KVČB.

Začeti, raziskovalci so opravili analizo genetske korelacije med KVČB in depresijo, da bi ocenili stopnjo genetske skupnosti med tema dvema pogojema, z uporabo javno dostopnih podatkov. Raziskovalna skupina je depresijo uporabila kot nadomestilo za stres, ker je omejeno število prizadevanj GWAS, osredotočenih na dosledno opredelitev stresa, medtem ko v nasprotju s tem je genetika depresije razmeroma dobro raziskana, kar ima za posledico veliko, relativno enotno delo.

Analiziramo enajst avtoimunskih bolezni za korelacijo z depresijo, raziskovalci so ugotovili, da je KVČB najbolj statistično značilna lastnost, ki je pozitivno povezana z depresijo, čeprav sta bila astma in multipla skleroza zelo povezana.

Raziskovalna skupina je nato izvedla nadaljnje analize, da bi potrdila povezavo med KVČB in depresijo. Prvič, merili so obogatitev genskih variant, povezanih s KVČB, v 3D genomskih vzorcih v hipotalamičnih nevronih (HN) in kolonoidih iz rektalne biopsije in ugotovili zelo pomembno štirikratno povečanje HN in sedemkratno povečanje bolj znanih kolonoidna nastavitev. Raziskovalci so nato uporabili sofisticiran pristop "preslikave variante v gen", razvit na CHOP, da bi ugotovili, kateri geni so vpleteni v patogenezo KVČB pri teh obogatenih signalih. Potem, ocenjevanje teh vpletenih genov, raziskovalci so iskali poti, na katere bi lahko vplivale genetske variante, povezane s KVČB.

S tem prizadevanjem za kartiranje variante v gen raziskovalci so v HN vključili 25 genov za prenos tveganja za KVČB. Enajst od teh genov ima znane funkcije v možganih, zlasti CREM, CNTF in RHOA, ki so geni, ki kodirajo ključne regulatorje stresa. Sedem od teh genov je bilo vpletenih tudi v kolonoide. Kar zadeva poti, raziskovalci so opazili splošno obogatitev hormonskih signalnih poti, poleg pričakovane obogatitve imunskih in mikrobiomskih signalnih poti.

"Predlagamo, da nekatere različice, povezane s KVČB, spremenijo os hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza in odziv na stres, kar bi lahko imelo vlogo pri nagnjenju bolnikov k tej bolezni in poslabšalo njeno pojavljanje, "Grant je dejal." Prihodnje študije so utemeljene, da bi izboljšali naše razumevanje vloge hipotalamusa pri nastanku KVČB. "

• Človeški imunski sistem ima lahko ključno vlogo pri oblikovanju sestave mikrobioma
• Nov terapevtski pristop prinaša upanje za zdravljenje luskavice