Den svaga punkten för stamceller i tjocktarmscancer

Koloncancer stamceller har en svag punkt:enzymet Mll1. Ett MDC -team under ledning av Walter Birchmeier har nu visat i Nature Communications att blockering av detta protein förhindrar utveckling av nya tumörer i kroppen.

Eftersom koloskopier introducerades i Tyskland för tidig upptäckt av cancer, antalet diagnoser av avancerad cancer varje år har minskat, eftersom precancerösa lesioner nu kan upptäckas och omedelbart tas bort som en del av undersökningen. Som ett resultat, dödsfallet från tjocktarmscancer har också sjunkit - med 26 procent hos kvinnor och 21 procent hos män. Ändå, det är fortfarande den fjärde dödligaste cancern i västvärlden - strax bakom lungan, prostata och bröstcancer. Detta beror på att de långsamt växande tumörerna bara märks i de avancerade stadierna av sjukdomen och därför ofta diagnostiseras för sent. Överlevnadsgraden för avancerad kolorektal cancer är bara fem procent.

Behandlingsalternativen är mycket begränsade - inte minst för att cancern kan återkomma även efter framgångsrik kemoterapi. Den återkommande cancern är ofta mer aggressiv än den ursprungliga tumören, som antas orsakas av cancerstamceller. Så vi tittade närmare på dessa celler. "

Johanna Grinat, Studiens huvudförfattare och doktorand, Signaltransduktion i Development and Cancer Lab

Molekylär switch som finns i cancerstamceller

Forskarna under ledning av professor Walter Birchmeier identifierade Mll1, ett protein som reglerar stamcellsgener hos möss och i humana tjocktarmscancerceller. Hos möss, laget kunde genetiskt utlösa bildandet av tarmtumörer. Dock, om mössen saknade genen för Mll1, inga tumörer kunde induceras. Och så här verkar det också vara hos människor:Människans tjocktarmscancerculturer som forskarna berikade med cancerstamceller förlorade några av sina stamcellsegenskaper och betedde sig mindre aggressivt när Mll1 blockerades. Tillsammans med professor Eduard Batlle och bioinformatiker vid IRB i Barcelona, MDC -gruppen använde kliniska data för att visa att patienter med tjocktarmscancer vars tumörer har en stor mängd av detta protein har en sämre prognos än patienter med tumörer som innehåller lite Mll1.

Mll1 är ett enzym som sitter på DNA:t och styr uttryck av vissa gener ”epigenetiskt, "som forskarna säger." Det gör detta främst i cancerstamceller, där Wnt -signalvägen är starkt aktiverad, "Grinat förklarar." Det betyder att, genom att inaktivera det, vi kan specifikt behandla cancerstamceller. "

Wnt-signalvägen reglerar självförnyelse och delning av stamceller. Om mutationer uppstår som utlöser en mer aktiv Wnt -signalkaskad, de drabbade stamcellerna blir mer resistenta än friska stamceller. De multiplicerar sedan okontrollerbart och bildar tumörer. Även om kemoterapi bromsar celldelningen, Det kan också öka selektionstrycket på cancerstamceller:"De blir resistenta mot behandlingen och bildar nya tumörer som, på grund av mutationen, växa snabbare och är ännu mer aggressiva, "säger Dr Julian Heuberger. Det är därför det är så viktigt, han förklarar, att förstå regleringsmekanismerna för cancerstamceller i synnerhet. Postdoktoren är också huvudförfattare och chef för studien och arbetar nu på avdelningen för hepatologi och gastroenterologi vid Medical Department of Charité - Universitätsmedizin Berlin. "Med Mll1, " han lägger till, "Vi har hittat en molekylär switch som främst styr självförnyelse och delning av cancerstamceller i tjocktarmscancer"

Hopp och effektivare behandlingar

Genetiskt "slå ut" en gen, som forskarna gjorde med möss, är inte möjligt hos människor. Hos möss, bildandet av cancerstamceller kan följas över tid och det finns alltid tillräckligt med stamceller tillgängliga för experiment. Dock, MII1 kan blockeras med ett kemiskt läkemedel. Små molekyler har redan utvecklats för denna forskning, till exempel, hämmarna MI-2 och MM-401, som binder till väsentliga Mll1 -komplex och därigenom inaktiverar dess funktion. "Att förstå hur dessa molekyler fungerar kommer att göra det möjligt för oss att utveckla och testa dessa och ännu mer kliniskt effektiva Mll1 -hämmare, säger Birchmeier, vem är studiens sista författare.

Friska stamceller i tarmen är tydligen inte blockerade i processen. "Vi kunde använda ett annat system hos möss, spottkörtelcancerceller, för att visa att Mll1 endast påverkar cancerceller och inte friska stamceller, "säger Birchmeier. Detta ger också hopp om behandling av andra typer av cancer, som djurmodeller har visat att tumörer i huvud och nacke har samma akilleshäl. "På grundval av våra musstudier, kliniska prövningar pågår för närvarande på Universitetssjukhuset i Düsseldorf för att utvärdera användningen av Mll1 -hämmare vid behandling av huvud- och nacktumörer. "

Om de lyckas, patienter med tjocktarmscancer skulle kunna behandlas i framtiden med både kemoterapi och Mll1 -hämmare, d.v.s. läkemedel som specifikt hindrar cancerstamceller. Detta ökar chanserna för en framgångsrik behandling - även med avancerad tjocktarmscancer.

• Nanoplast påverkar sammansättningen och mångfalden av humant tarmmikrobiom
• Forskare visar potentiell förebyggande behandling av Crohns sjukdom