Die Schwachstelle der Darmkrebs-Stammzellen

Darmkrebs-Stammzellen haben eine Schwachstelle:das Enzym Mll1. Ein MDC-Team um Walter Birchmeier hat nun in Nature Communications gezeigt, dass die Blockierung dieses Proteins die Entstehung neuer Tumoren im Körper verhindert.

Seit der Einführung der Koloskopie in Deutschland zur Krebsfrüherkennung die Zahl der Diagnosen von Krebs im fortgeschrittenen Stadium ist jedes Jahr zurückgegangen, B. Krebsvorstufen können nun erkannt und im Rahmen der Untersuchung sofort entfernt werden. Als Ergebnis, Auch die Sterblichkeitsrate durch Dickdarmkrebs ist gesunken – um 26 Prozent bei Frauen und 21 Prozent bei Männern. Nichtsdestotrotz, es bleibt der vierttödlichste Krebs in der westlichen Welt - direkt hinter der Lunge, Prostata- und Brustkrebs. Denn die langsam wachsenden Tumoren machen sich erst in fortgeschrittenen Krankheitsstadien bemerkbar und werden daher oft zu spät diagnostiziert. Die Überlebensrate bei fortgeschrittenem Dickdarmkrebs beträgt nur fünf Prozent.

Die Behandlungsmöglichkeiten sind sehr begrenzt – nicht zuletzt, weil der Krebs auch nach erfolgreicher Chemotherapie wiederkehren kann. Der rezidivierende Krebs ist oft aggressiver als der ursprüngliche Tumor, die vermutlich durch Krebsstammzellen verursacht wird. Also haben wir uns diese Zellen genauer angesehen."

Johanna Grinat, Hauptautor und Doktorand der Studie, Signaltransduktion in Entwicklung und Krebslabor

Molekularer Schalter in Krebsstammzellen gefunden

Die Forscher um Professor Walter Birchmeier identifizierten Mll1, ein Protein, das Stammzellgene in Mäusen und in menschlichen Dickdarmkrebszellen reguliert. In Mäusen, das Team konnte die Bildung von Darmtumoren genetisch auslösen. Jedoch, wenn den Mäusen das Gen für Mll1 fehlte, es konnten keine Tumoren induziert werden. Und das scheint auch beim Menschen der Fall zu sein:Menschliche Darmkrebszellkulturen, die die Wissenschaftler mit Krebsstammzellen angereichert hatten, verloren einen Teil ihrer Stammzelleigenschaften und verhielten sich weniger aggressiv, wenn Mll1 blockiert wurde. Gemeinsam mit Professor Eduard Batlle und Bioinformatikern des IRB in Barcelona Die MDC-Gruppe hat anhand klinischer Daten gezeigt, dass Patienten mit Dickdarmkrebs, deren Tumore eine große Menge dieses Proteins aufweisen, eine schlechtere Prognose haben als Patienten mit Tumoren, die wenig Mll1 enthalten.

Mll1 ist ein Enzym, das auf der DNA sitzt und die Expression bestimmter Gene "epigenetisch, " wie die Forscher sagen. "Das tut es vor allem in Krebsstammzellen, wo der Wnt-Signalweg stark aktiviert ist, " erklärt Grinat. "Das bedeutet, indem Sie es deaktivieren, Wir können Krebsstammzellen gezielt behandeln."

Der Wnt-Signalweg reguliert die Selbsterneuerung und Teilung von Stammzellen. Treten Mutationen auf, die eine aktivere Wnt-Signalkaskade auslösen, die betroffenen Stammzellen werden resistenter als gesunde Stammzellen. Sie vermehren sich dann unkontrolliert und bilden Tumore. Obwohl eine Chemotherapie die Zellteilung verlangsamt, es kann auch den Selektionsdruck auf Krebsstammzellen erhöhen:"Sie werden resistent gegen die Behandlung und bilden neue Tumore, die aufgrund der Mutation, schneller wachsen und noch aggressiver sind, " sagt Dr. Julian Heuberger. Deshalb ist es so wichtig, er erklärt, insbesondere die Regulationsmechanismen von Krebsstammzellen zu verstehen. Die Postdoktorandin ist zudem Erstautorin und Leiterin der Studie und arbeitet heute in der Klinik für Hepatologie und Gastroenterologie der Medizinischen Klinik der Charité – Universitätsmedizin Berlin. "Mit Mll1, " er addiert, „Wir haben einen molekularen Schalter gefunden, der vor allem die Selbsterneuerung und Teilung von Krebsstammzellen bei Dickdarmkrebs steuert“

Hoffnung und wirksamere Therapien

Genetisches "Ausknocken" eines Gens, wie die Wissenschaftler mit Mäusen, ist beim Menschen nicht möglich. In Mäusen, die Bildung von Krebsstammzellen kann über die Zeit verfolgt werden und es stehen immer genügend Stammzellen für Experimente zur Verfügung. Jedoch, MII1 könnte mit einem chemischen Medikament blockiert werden. Für diese Forschung wurden bereits kleine Moleküle entwickelt, zum Beispiel, die Inhibitoren MI-2 und MM-401, die an essentielle Mll1-Komplexe binden und dadurch deren Funktion inaktivieren. „Das Verständnis der Funktionsweise dieser Moleküle wird es uns ermöglichen, diese und noch mehr klinisch wirksame Mll1-Inhibitoren zu entwickeln und zu testen. " sagt Birchmeier, wer ist der letzte Autor der Studie.

Gesunde Stammzellen im Darm werden dabei offenbar nicht blockiert. "Wir konnten ein anderes System bei Mäusen anwenden, Krebszellen der Speicheldrüsen, um zu zeigen, dass Mll1 nur Krebszellen und nicht gesunde Stammzellen beeinflusst, " sagt Birchmeier. Das gibt auch Hoffnung für die Behandlung anderer Krebsarten, wie Tiermodelle gezeigt haben, dass Kopf-Hals-Tumoren die gleiche Achillesferse haben. "Auf der Grundlage unserer Mausstudien, Derzeit werden am Universitätsklinikum Düsseldorf klinische Studien durchgeführt, um den Einsatz von Mll1-Hemmern bei der Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren zu evaluieren."

Wenn sie erfolgreich sind, Patienten mit Dickdarmkrebs könnten künftig sowohl mit Chemotherapie als auch mit Mll1-Hemmern behandelt werden, d.h., Therapeutika, die spezifisch Krebsstammzellen hemmen. Dies erhöht die Chancen auf eine erfolgreiche Behandlung – auch bei fortgeschrittenem Dickdarmkrebs.

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