Det svake stedet for tykktarmskreft stamceller

Tykktarmskreftstamceller har ett svakt punkt:enzymet Mll1. Et MDC -team ledet av Walter Birchmeier har nå vist i Nature Communications at blokkering av dette proteinet forhindrer utvikling av nye svulster i kroppen.

Siden det ble introdusert koloskopier i Tyskland for tidlig påvisning av kreft, antall diagnoser av avansert kreft hvert år har gått ned, som forstadier til kreft kan nå oppdages og fjernes umiddelbart som en del av undersøkelsen. Som et resultat, dødeligheten av tykktarmskreft har også gått ned - med 26 prosent hos kvinner og 21 prosent hos menn. Likevel, det er fortsatt den fjerde dødeligste kreften i den vestlige verden - like bak lungen, prostata og brystkreft. Dette er fordi de langsomt voksende svulstene først blir merkbare i de avanserte stadiene av sykdommen og derfor ofte blir diagnostisert for sent. Overlevelsesraten for avansert tykktarmskreft er bare fem prosent.

Behandlingsmulighetene er svært begrensede - ikke minst fordi kreften kan komme tilbake selv etter vellykket cellegift. Den tilbakevendende kreften er ofte mer aggressiv enn den opprinnelige svulsten, som antas å være forårsaket av kreftstamceller. Så vi så nærmere på disse cellene. "

Johanna Grinat, Studiens hovedforfatter og doktorgradsstudent, Signaltransduksjon i utviklings- og kreftlab

Molekylær bryter funnet i kreftstamceller

Forskerne ledet av professor Walter Birchmeier identifiserte Mll1, et protein som regulerer stamcellegener i mus og i humane tykktarmskreftceller. Hos mus, teamet kunne genetisk utløse dannelsen av tarmtumorer. Derimot, hvis musene manglet genet for Mll1, ingen svulster var i stand til å induseres. Og dette ser ut til å være tilfelle også hos mennesker:Menneskelige tykktarmskreftcellekulturer som forskerne beriket med kreftstamceller mistet noen av stamcelleegenskapene og oppførte seg mindre aggressivt da Mll1 ble blokkert. Sammen med professor Eduard Batlle og bioinformatikere ved IRB i Barcelona, MDC -gruppen brukte kliniske data for å vise at tykktarmskreftpasienter hvis svulster har en stor mengde av dette proteinet, har en dårligere prognose enn pasienter med svulster som inneholder lite Mll1.

Mll1 er et enzym som sitter på DNA og kontrollerer ekspresjonen av visse gener "epigenetisk, "som forskerne sier." Det gjør dette først og fremst i kreftstamceller, hvor Wnt -signalveien er sterkt aktivert, "Grinat forklarer." Dette betyr at, ved å deaktivere den, vi kan spesifikt behandle kreftstamceller. "

Wnt-signalveien regulerer selvfornyelse og deling av stamceller. Hvis det oppstår mutasjoner som utløser en mer aktiv Wnt -signalkaskade, de berørte stamcellene blir mer resistente enn friske stamceller. De formerer seg deretter ukontrollert og danner svulster. Selv om cellegift bremser celledelingen, Det kan også øke utvalgstrykket på kreftstamceller:"De blir resistente mot behandlingen og danner nye svulster som, på grunn av mutasjonen, vokse raskere og er enda mer aggressive, "sier Dr. Julian Heuberger. Derfor er det så viktig, forklarer han, å forstå de regulatoriske mekanismene for kreftstamceller spesielt. Postdoktoren er også hovedforfatter og leder av studien og jobber nå i avdelingen for hepatologi og gastroenterologi ved medisinsk avdeling for Charité - Universitätsmedizin Berlin. "Med Mll1, " han legger til, "Vi har funnet en molekylær bryter som først og fremst styrer selvfornyelsen og delingen av kreftstamceller i tykktarmskreft"

Håp og mer effektive terapier

Genetisk "slå ut" et gen, som forskerne gjorde med mus, er ikke mulig hos mennesker. Hos mus, dannelsen av kreftstamceller kan følges over tid, og det er alltid nok stamceller tilgjengelig for eksperimenter. Derimot, MII1 kan blokkeres med et kjemisk stoff. Små molekyler er allerede utviklet for denne forskningen, for eksempel, hemmerne MI-2 og MM-401, som binder seg til essensielle Mll1 -komplekser og derved inaktiverer funksjonen. "Å forstå hvordan disse molekylene fungerer, vil gjøre oss i stand til å utvikle og teste disse og enda mer klinisk effektive Mll1 -hemmerne, "sier Birchmeier, hvem er studiens siste forfatter.

Friske stamceller i tarmen er tilsynelatende ikke blokkert i prosessen. "Vi var i stand til å bruke et annet system hos mus, spyttkjertelceller, for å vise at Mll1 bare påvirker kreftceller og ikke friske stamceller, "sier Birchmeier. Dette gir også håp for behandling av andre typer kreft, som dyremodeller har vist at svulster i hode og nakke har samme akilleshæl. "På grunnlag av musestudiene våre, Det utføres for tiden kliniske studier ved Universitetssykehuset i Düsseldorf for å evaluere bruken av Mll1 -hemmere ved behandling av svulster i hode og nakke. "

Hvis de lykkes, pasienter med tykktarmskreft kan behandles i fremtiden med både cellegift og Mll1 -hemmere, dvs., terapi som spesifikt hindrer kreftstamceller. Dette øker sjansene for en vellykket behandling - selv med avansert tykktarmskreft.

• Nanoplast påvirker sammensetningen og mangfoldet av humant tarmmikrobiom
• Forskere demonstrerer potensiell forebyggende behandling for Crohns sykdom