El punto débil de las células madre del cáncer de colon

Las células madre del cáncer de colon tienen un punto débil:la enzima Mll1. Un equipo de MDC dirigido por Walter Birchmeier ha demostrado en Nature Communications que bloquear esta proteína previene el desarrollo de nuevos tumores en el cuerpo.

Desde que se introdujeron las colonoscopias en Alemania para la detección temprana del cáncer, el número de diagnósticos de cáncer avanzado cada año ha disminuido, ya que las lesiones precancerosas ahora se pueden detectar y eliminar de inmediato como parte del examen. Como resultado, la tasa de mortalidad por cáncer de colon también ha disminuido, en un 26 por ciento en las mujeres y en un 21 por ciento en los hombres. Sin embargo, sigue siendo el cuarto cáncer más mortal en el mundo occidental, justo detrás de pulmón, cáncer de próstata y mama. Esto se debe a que los tumores de crecimiento lento solo se notan en las etapas avanzadas de la enfermedad y, por lo tanto, a menudo se diagnostican demasiado tarde. La tasa de supervivencia del cáncer colorrectal avanzado es solo del cinco por ciento.

Las opciones de tratamiento son muy limitadas, sobre todo porque el cáncer puede reaparecer incluso después de una quimioterapia exitosa. El cáncer recurrente suele ser más agresivo que el tumor original, que se cree que es causado por células madre cancerosas. Así que echamos un vistazo más de cerca a estas células ".

Johanna Grinat, Autor principal del estudio y estudiante de doctorado, Transducción de señales en el laboratorio de desarrollo y cáncer

Interruptor molecular encontrado en células madre cancerosas

Los investigadores dirigidos por el profesor Walter Birchmeier identificaron Mll1, una proteína que regula los genes de las células madre en ratones y en células de cáncer de colon humano. En ratones, el equipo pudo desencadenar genéticamente la formación de tumores intestinales. Sin embargo, si los ratones carecían del gen para Mll1, no se pudo inducir ningún tumor. Y este parece ser el caso también en humanos:los cultivos de células de cáncer de colon humano que los científicos enriquecieron con células madre cancerosas perdieron algunas de sus propiedades de células madre y se comportaron de manera menos agresiva cuando se bloqueó Mll1. Junto al profesor Eduard Batlle y bioinformáticos del IRB de Barcelona, el grupo MDC utilizó datos clínicos para demostrar que los pacientes con cáncer de colon cuyos tumores tienen una gran cantidad de esta proteína tienen un peor pronóstico que los pacientes con tumores que contienen poco Mll1.

Mll1 es una enzima que se encuentra en el ADN y controla la expresión de ciertos genes "epigenéticamente, "como dicen los investigadores." Principalmente hace esto en las células madre cancerosas, donde la vía de señalización Wnt está fuertemente activada, "Grinat explica." Esto significa que, desactivándolo, podemos tratar específicamente las células madre cancerosas ".

La vía de señalización Wnt regula la autorrenovación y la división de las células madre. Si ocurren mutaciones que desencadenan una cascada de señalización Wnt más activa, las células madre afectadas se vuelven más resistentes que las células madre sanas. Luego se multiplican incontrolablemente y forman tumores. Aunque la quimioterapia ralentiza la división celular, también puede aumentar la presión de selección sobre las células madre cancerosas:"Se vuelven resistentes al tratamiento y forman nuevos tumores que, debido a la mutación, crecen más rápidamente y son aún más agresivos, "dice el Dr. Julian Heuberger. Por eso es tan importante, el explica, comprender los mecanismos reguladores de las células madre cancerosas en particular. El investigador postdoctoral también es autor principal y jefe del estudio y ahora trabaja en la División de Hepatología y Gastroenterología en el Departamento Médico de Charité - Universitätsmedizin Berlin. "Con Mll1, " él añade, "Hemos encontrado un interruptor molecular que controla principalmente la autorrenovación y la división de las células madre cancerosas en el cáncer de colon".

Esperanza y terapias más efectivas

Genéticamente "anulando" un gen, como hicieron los científicos con los ratones, no es posible en humanos. En ratones, la formación de células madre cancerosas se puede seguir a lo largo del tiempo y siempre hay suficientes células madre disponibles para experimentos. Sin embargo, MII1 podría bloquearse con un fármaco químico. Ya se han desarrollado pequeñas moléculas para esta investigación, por ejemplo, los inhibidores MI-2 y MM-401, que se unen a complejos esenciales de Mll1 y, por lo tanto, inactivan su función. "Comprender la forma en que funcionan estas moléculas nos permitirá desarrollar y probar estos inhibidores de Mll1 e incluso más clínicamente eficaces. "dice Birchmeier, quién es el último autor del estudio.

Al parecer, las células madre sanas del intestino no se bloquean en el proceso. "Pudimos usar otro sistema en ratones, células cancerosas de las glándulas salivales, para mostrar que Mll1 solo afecta a las células cancerosas y no a las células madre sanas, ", dice Birchmeier. Esto también brinda esperanza para el tratamiento de otros tipos de cáncer, como modelos animales han demostrado que los tumores de cabeza y cuello tienen el mismo talón de Aquiles. "Sobre la base de nuestros estudios con ratones, Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos en el Hospital Universitario de Düsseldorf para evaluar el uso de inhibidores de Mll1 en el tratamiento de tumores de cabeza y cuello ".

Si tienen éxito, los pacientes con cáncer de colon podrían ser tratados en el futuro con quimioterapia e inhibidores de Mll1, es decir., terapéuticas que impiden específicamente las células madre cancerosas. Esto aumenta las posibilidades de un tratamiento exitoso, incluso con cáncer de colon avanzado.

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