Šibka točka izvornih celic raka debelega črevesa

Matične celice raka debelega črevesa imajo eno šibko točko:encim Mll1. Ekipa MDC pod vodstvom Walterja Birchmeierja je zdaj v Nature Communications pokazala, da blokiranje tega proteina preprečuje razvoj novih tumorjev v telesu.

Ker so bile v Nemčiji za zgodnje odkrivanje raka uvedene kolonoskopije, število diagnoz napredovalega raka se vsako leto zmanjšuje, saj lahko predkancerozne lezije odkrijemo in jih takoj odstranimo kot del pregleda. Kot rezultat, zmanjšala se je tudi smrtnost zaradi raka debelega črevesa - za 26 odstotkov pri ženskah in 21 odstotkov pri moških. Kljub temu pa ostaja četrti najsmrtonosnejši rak v zahodnem svetu - takoj za pljuči, raka prostate in dojke. To je zato, ker počasi rastoči tumorji postanejo opazni šele v naprednih fazah bolezni, zato se pogosto diagnosticirajo prepozno. Stopnja preživetja pri napredovalem kolorektalnem raku je le pet odstotkov.

Možnosti zdravljenja so zelo omejene - nenazadnje tudi zato, ker se lahko rak vrne tudi po uspešni kemoterapiji. Ponavljajoči se rak je pogosto bolj agresiven kot prvotni tumor, ki naj bi ga povzročile rakave matične celice. Zato smo si te celice podrobneje ogledali. "

Johanna Grinat, Vodilni avtor študija in doktorand, Transdukcija signala v laboratoriju za razvoj in raka

Molekularno stikalo najdemo v matičnih celicah raka

Raziskovalci pod vodstvom profesorja Walterja Birchmeierja so identificirali Mll1, beljakovina, ki uravnava gene izvornih celic pri miših in pri človeških celicah raka debelega črevesa. Pri miših, ekipa je lahko genetsko sprožila nastanek črevesnih tumorjev. Vendar pa če miši nimajo gena za Mll1, tumorjev ni bilo mogoče inducirati. Zdi se, da je tako tudi pri ljudeh:človeške celične kulture raka debelega črevesa, ki so jih znanstveniki obogatili z matičnimi celicami raka, so izgubile nekatere lastnosti izvornih celic in se ob blokiranju Mll1 obnašale manj agresivno. Skupaj s profesorjem Eduardom Batllejem in bioinformatiki na IRB v Barceloni, skupina MDC je s kliničnimi podatki pokazala, da imajo bolniki z rakom debelega črevesa, katerih tumorji veliko količino tega proteina, slabšo prognozo kot bolniki s tumorji, ki vsebujejo malo Mll1.

Mll1 je encim, ki sedi na DNK in "epigenetsko" nadzira izražanje določenih genov, "kot pravijo raziskovalci." To počne predvsem v izvornih celicah raka, kjer je signalna pot Wnt močno aktivirana, "Pojasnjuje Grinat." To pomeni, z deaktiviranjem, lahko posebej zdravimo matične celice raka. "

Signalna pot Wnt ureja samoobnovo in delitev matičnih celic. Če pride do mutacij, ki sprožijo aktivnejšo signalno kaskado Wnt, prizadete izvorne celice postanejo bolj odporne kot zdrave matične celice. Nato se nenadzorovano razmnožujejo in tvorijo tumorje. Čeprav kemoterapija upočasni delitev celic, lahko tudi poveča selekcijski pritisk na rakave matične celice:"Postanejo odporne na zdravljenje in tvorijo nove tumorje, ki zaradi mutacije, rastejo hitreje in so še bolj agresivni, "pravi dr. Julian Heuberger. Zato je tako pomembno, razlaga, razumeti zlasti regulativne mehanizme matičnih celic raka. Podoktorski raziskovalec je tudi glavni avtor in vodja študije, zdaj pa dela na Oddelku za hepatologijo in gastroenterologijo na Medicinskem oddelku Charité - Universitätsmedizin Berlin. "Z Mll1, "dodaja, "odkrili smo molekularno stikalo, ki primarno nadzoruje samoobnavljanje in delitev matičnih celic raka pri raku debelega črevesa"

Upanje in učinkovitejše terapije

Genetsko "izločanje" gena, kot so to storili znanstveniki pri miših, pri ljudeh ni možno. Pri miših, nastajanju rakavih matičnih celic lahko sčasoma sledimo in vedno je na voljo dovolj matičnih celic za poskuse. Vendar pa MII1 bi lahko blokirali s kemičnim zdravilom. Za to raziskavo so bile že razvite majhne molekule, na primer zaviralci MI-2 in MM-401, ki se vežejo na bistvene komplekse Mll1 in s tem inaktivirajo njegovo funkcijo. "Razumevanje delovanja teh molekul nam bo omogočilo razvoj in preizkušanje teh in še bolj klinično učinkovitih zaviralcev Mll1, "pravi Birchmeier, ki je zadnji avtor študije.

Zdrave izvorne celice v črevesju pri tem očitno niso blokirane. "Pri miših smo lahko uporabili drug sistem, rakave celice žlez slinavk, pokazati, da Mll1 vpliva le na rakave celice in ne na zdrave matične celice, "pravi Birchmeier. To daje tudi upanje za zdravljenje drugih vrst raka, saj so živalski modeli pokazali, da imajo tumorji glave in vratu isto Ahilovo peto. "Na podlagi naših študij miši, v Univerzitetni bolnišnici v Düsseldorfu trenutno potekajo klinična preskušanja za oceno uporabe zaviralcev Mll1 pri zdravljenju tumorjev glave in vratu. "

Če so uspešni, bolnike z rakom debelega črevesa lahko v prihodnosti zdravimo s kemoterapijo in zaviralci Mll1, tj. zdravila, ki posebej ovirajo izvorne celice raka. To povečuje možnosti za uspešno zdravljenje - tudi z napredovalim rakom debelega črevesa.

• Nanoplastika vpliva na sestavo in raznolikost črevesnega črevesnega mikrobioma
• Raziskovalci dokazujejo potencialno preventivno zdravljenje Crohnove bolezni