Det svage sted for tyktarmskræft stamceller

Tyktarmskræft stamceller har et svagt punkt:enzymet Mll1. Et MDC -team ledet af Walter Birchmeier har nu vist i Nature Communications, at blokering af dette protein forhindrer udviklingen af ​​nye tumorer i kroppen.

Da der blev indført koloskopier i Tyskland til tidlig kræftopdagelse, antallet af diagnoser for fremskreden kræft hvert år er faldet, da precancerøse læsioner nu kan påvises og straks fjernes som en del af undersøgelsen. Som resultat, dødeligheden af ​​tyktarmskræft er også faldet - med 26 procent hos kvinder og 21 procent hos mænd. Alligevel, det er fortsat den fjerde dødeligste kræft i den vestlige verden - lige bag lungen, prostata og brystkræft. Det skyldes, at de langsomt voksende tumorer først bliver mærkbare i de avancerede stadier af sygdommen og derfor ofte diagnosticeres for sent. Overlevelsesraten for avanceret tyktarmskræft er kun fem procent.

Behandlingsmulighederne er meget begrænsede - ikke mindst fordi kræften kan vende tilbage selv efter vellykket kemoterapi. Den tilbagevendende kræft er ofte mere aggressiv end den oprindelige tumor, som menes at være forårsaget af kræftstamceller. Så vi kiggede nærmere på disse celler. "

Johanna Grinat, Studiets hovedforfatter og doktorand, Signaltransduktion i udviklings- og kræftlaboratorium

Molekylær switch fundet i kræftstamceller

Forskerne ledet af professor Walter Birchmeier identificerede Mll1, et protein, der regulerer stamcellegener i mus og i humane tyktarmskræftceller. Hos mus, holdet var i stand til genetisk at udløse dannelsen af ​​tarmtumorer. Imidlertid, hvis musene mangler genet for Mll1, ingen tumorer kunne induceres. Og det ser også ud til at være tilfældet hos mennesker:Menneskelige tyktarmskræftcellekulturer, som forskerne beriget med kræftstamceller mistede nogle af deres stamcelleegenskaber og opførte sig mindre aggressivt, da Mll1 blev blokeret. Sammen med professor Eduard Batlle og bioinformatikere ved IRB i Barcelona, MDC -gruppen brugte kliniske data til at vise, at tyktarmskræftpatienter, hvis tumorer har en stor mængde af dette protein, har en dårligere prognose end patienter med tumorer, der indeholder lidt Mll1.

Mll1 er et enzym, der sidder på DNA'et og styrer ekspressionen af ​​visse gener "epigenetisk, "som forskerne siger." Det gør det primært i kræftstamceller, hvor Wnt -signalvejen er stærkt aktiveret, "Grinat forklarer." Det betyder, at, ved at deaktivere det, vi kan specifikt behandle kræftstamceller. "

Wnt-signalvejen regulerer selvfornyelse og deling af stamceller. Hvis der opstår mutationer, der udløser en mere aktiv Wnt -signalkaskade, de ramte stamceller bliver mere resistente end raske stamceller. De formerer sig derefter ukontrollabelt og danner tumorer. Selvom kemoterapi bremser celledelingen, det kan også øge selektionstrykket på kræftstamceller:"De bliver resistente over for behandlingen og danner nye tumorer, der, på grund af mutationen, vokse hurtigere og er endnu mere aggressive, "siger Dr. Julian Heuberger. Derfor er det så vigtigt, forklarer han, især at forstå de regulatoriske mekanismer for kræftstamceller. Postdoktoren er også hovedforfatter og leder af undersøgelsen og arbejder nu i afdelingen for hepatologi og gastroenterologi i den medicinske afdeling for Charité - Universitätsmedizin Berlin. "Med Mll1, "tilføjer han, "vi har fundet en molekylær switch, der primært styrer selvfornyelsen og opdelingen af ​​kræftstamceller i tyktarmskræft"

Håb og mere effektive terapier

Genetisk "slår" et gen ud, som forskerne gjorde med mus, er ikke muligt hos mennesker. Hos mus, dannelsen af ​​kræftstamceller kan følges over tid, og der er altid nok stamceller til rådighed til forsøg. Imidlertid, MII1 kan blokeres med et kemisk lægemiddel. Små molekyler er allerede udviklet til denne forskning, for eksempel, hæmmerne MI-2 og MM-401, som binder til essentielle Mll1 -komplekser og derved inaktiverer dets funktion. "At forstå den måde, disse molekyler fungerer på, gør det muligt for os at udvikle og teste disse og endnu mere klinisk effektive Mll1 -hæmmere, "siger Birchmeier, hvem er undersøgelsens sidste forfatter.

Sunde stamceller i tarmen er tilsyneladende ikke blokeret i processen. "Vi var i stand til at bruge et andet system i mus, spytkirtelcancer, at vise, at Mll1 kun påvirker kræftceller og ikke raske stamceller, "siger Birchmeier. Dette giver også håb om behandling af andre former for kræft, som dyremodeller har vist, at hoved og nakke tumorer har den samme akilleshæl. "På grundlag af vores musestudier, Der udføres i øjeblikket kliniske forsøg på Universitetshospitalet i Düsseldorf for at evaluere brugen af ​​Mll1 -hæmmere til behandling af hoved- og halstumorer. "

Hvis de lykkes, patienter med tyktarmskræft kunne blive behandlet i fremtiden med både kemoterapi og Mll1 -hæmmere, dvs. terapi, der specifikt hindrer kræftstamceller. Dette øger chancerne for en vellykket behandling - selv med fremskreden tyktarmskræft.

• Nanoplast påvirker sammensætning og mangfoldighed af humant tarmmikrobiom
• Forskere demonstrerer potentiel forebyggende behandling af Crohns sygdom