Le point faible des cellules souches du cancer du côlon

Les cellules souches du cancer du côlon ont un point faible :l'enzyme Mll1. Une équipe du MDC dirigée par Walter Birchmeier a maintenant montré dans Nature Communications que le blocage de cette protéine empêche le développement de nouvelles tumeurs dans le corps.

Depuis que les coloscopies ont été introduites en Allemagne pour la détection précoce du cancer, le nombre de diagnostics de cancer avancé a diminué chaque année, car les lésions précancéreuses peuvent désormais être détectées et immédiatement éliminées dans le cadre de l'examen. Par conséquent, le taux de mortalité par cancer du côlon a également baissé - de 26 pour cent chez les femmes et de 21 pour cent chez les hommes. Néanmoins, il reste le quatrième cancer le plus mortel dans le monde occidental - juste derrière le poumon, cancer de la prostate et du sein. En effet, les tumeurs à croissance lente ne deviennent perceptibles qu'aux stades avancés de la maladie et sont donc souvent diagnostiquées trop tard. Le taux de survie pour le cancer colorectal avancé n'est que de cinq pour cent.

Les options de traitement sont très limitées, notamment parce que le cancer peut réapparaître même après une chimiothérapie réussie. Le cancer récidivant est souvent plus agressif que la tumeur d'origine, qui serait causée par les cellules souches cancéreuses. Nous avons donc examiné de plus près ces cellules. »

Johanna Grinat, Auteur principal et doctorant de l'étude, Transduction du signal dans le laboratoire du développement et du cancer

Un commutateur moléculaire trouvé dans les cellules souches cancéreuses

Les chercheurs dirigés par le professeur Walter Birchmeier ont identifié Mll1, une protéine qui régule les gènes des cellules souches chez la souris et dans les cellules cancéreuses du côlon humain. Chez la souris, l'équipe a pu déclencher génétiquement la formation de tumeurs intestinales. Cependant, si les souris manquaient du gène pour Mll1, aucune tumeur n'a pu être induite. Et cela semble également être le cas chez les humains :les cultures de cellules cancéreuses du côlon humain que les scientifiques ont enrichies avec des cellules souches cancéreuses ont perdu certaines de leurs propriétés de cellules souches et se sont comportées de manière moins agressive lorsque Mll1 a été bloqué. Avec le professeur Eduard Batlle et les bioinformaticiens de l'IRB de Barcelone, le groupe MDC a utilisé des données cliniques pour montrer que les patients atteints de cancer du côlon dont les tumeurs contiennent une grande quantité de cette protéine ont un plus mauvais pronostic que les patients dont les tumeurs contiennent peu de Mll1.

Mll1 est une enzyme qui siège sur l'ADN et contrôle l'expression de certains gènes « de manière épigénétique, " comme disent les chercheurs. " Il le fait principalement dans les cellules souches cancéreuses, où la voie de signalisation Wnt est fortement activée, " explique Grinat. " Cela signifie que, en le désactivant, nous pouvons traiter spécifiquement les cellules souches cancéreuses."

La voie de signalisation Wnt régule l'auto-renouvellement et la division des cellules souches. Si des mutations se produisent qui déclenchent une cascade de signalisation Wnt plus active, les cellules souches affectées deviennent plus résistantes que les cellules souches saines. Ils se multiplient alors de manière incontrôlable et forment des tumeurs. Bien que la chimiothérapie ralentisse la division cellulaire, il peut également augmenter la pression de sélection sur les cellules souches cancéreuses :« Elles deviennent résistantes au traitement et forment de nouvelles tumeurs qui, en raison de la mutation, grandissent plus vite et sont encore plus agressifs, " dit le Dr Julian Heuberger. C'est pourquoi il est si important, il explique, comprendre les mécanismes de régulation des cellules souches cancéreuses en particulier. Le chercheur postdoctoral est également auteur principal et directeur de l'étude et travaille maintenant dans la division d'hépatologie et de gastroentérologie du département médical de la Charité - Universitätsmedizin Berlin. "Avec Mll1, " il ajoute, « nous avons trouvé un commutateur moléculaire qui contrôle principalement l'auto-renouvellement et la division des cellules souches cancéreuses dans le cancer du côlon »

Espoir et thérapies plus efficaces

« éliminant » génétiquement un gène, comme les scientifiques l'ont fait avec les souris, n'est pas possible chez l'homme. Chez la souris, la formation des cellules souches cancéreuses peut être suivie dans le temps et il y a toujours suffisamment de cellules souches disponibles pour les expériences. Cependant, MII1 pourrait être bloqué avec un médicament chimique. De petites molécules ont déjà été développées pour cette recherche, par exemple, les inhibiteurs MI-2 et MM-401, qui se lient aux complexes essentiels Mll1 et inactivent ainsi sa fonction. « Comprendre le fonctionnement de ces molécules nous permettra de développer et de tester ces inhibiteurs Mll1 et encore plus cliniquement efficaces, " dit Birchmeier, qui est le dernier auteur de l'étude.

Les cellules souches saines dans l'intestin ne sont apparemment pas bloquées dans le processus. "Nous avons pu utiliser un autre système chez la souris, cellules cancéreuses des glandes salivaires, montrer que Mll1 n'affecte que les cellules cancéreuses et non les cellules souches saines, " dit Birchmeier. Cela donne également de l'espoir pour le traitement d'autres types de cancer, car des modèles animaux ont montré que les tumeurs de la tête et du cou ont le même talon d'Achille. « Sur la base de nos études sur la souris, des essais cliniques sont actuellement menés à l'hôpital universitaire de Düsseldorf pour évaluer l'utilisation des inhibiteurs de Mll1 dans le traitement des tumeurs de la tête et du cou.

S'ils réussissent, les patients atteints d'un cancer du côlon pourraient être traités à l'avenir avec à la fois une chimiothérapie et des inhibiteurs de Mll1, c'est à dire., thérapeutiques qui entravent spécifiquement les cellules souches cancéreuses. Cela augmente les chances de succès du traitement - même avec un cancer du côlon avancé.

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