Слабое место стволовых клеток рака толстой кишки

Стволовые клетки рака толстой кишки имеют одно слабое место:фермент Mll1. Команда MDC во главе с Уолтером Бирчмайером теперь показала в Nature Communications, что блокирование этого белка предотвращает развитие новых опухолей в организме.

Поскольку колоноскопия была внедрена в Германии для раннего выявления рака, количество диагнозов запущенного рака с каждым годом уменьшается, так как предраковые поражения теперь могут быть обнаружены и немедленно удалены в рамках обследования. Как результат, снизилась также смертность от рака толстой кишки - на 26 процентов у женщин и на 21 процент у мужчин. Тем не менее, он остается четвертым по смертности раком в западном мире - сразу после легкого, рак простаты и груди. Это связано с тем, что медленнорастущие опухоли становятся заметными только на поздних стадиях заболевания и поэтому часто диагностируются слишком поздно. Выживаемость при запущенном колоректальном раке составляет всего пять процентов.

<цитата>

Варианты лечения очень ограничены - не в последнюю очередь потому, что рак может вернуться даже после успешной химиотерапии. Рецидивирующий рак часто более агрессивен, чем исходная опухоль. который, как полагают, вызывается раковыми стволовыми клетками. Поэтому мы внимательно изучили эти клетки ».

Йоханна Гринат, Ведущий автор исследования, докторант, Передача сигналов в лаборатории развития и рака

В раковых стволовых клетках обнаружен молекулярный переключатель

Исследователи под руководством профессора Уолтера Бирчмайера идентифицировали Mll1, белок, который регулирует гены стволовых клеток мышей и клеток рака толстой кишки человека. У мышей команде удалось генетически вызвать образование опухолей кишечника. Тем не мение, если у мышей отсутствовал ген Mll1, никакие опухоли не могли быть индуцированы. И это похоже на людей:культуры клеток рака толстой кишки человека, которые ученые обогатили раковыми стволовыми клетками, утратили некоторые свойства стволовых клеток и стали вести себя менее агрессивно, когда Mll1 был заблокирован. Вместе с профессором Эдуардом Батлем и специалистами по биоинформатике из IRB в Барселоне, группа MDC использовала клинические данные, чтобы показать, что пациенты с раком толстой кишки, опухоли которых содержат большое количество этого белка, имеют худший прогноз, чем пациенты с опухолями, которые содержат мало Mll1.

Mll1 - это фермент, который находится в ДНК и контролирует экспрессию определенных генов «эпигенетически, "как говорят исследователи." Это в первую очередь делает это в раковых стволовых клетках, где сигнальный путь Wnt сильно активирован, - поясняет Гринат. - Это означает, что, отключив его, мы можем специально лечить раковые стволовые клетки ».

Сигнальный путь Wnt регулирует самообновление и деление стволовых клеток. Если происходят мутации, которые запускают более активный сигнальный каскад Wnt, пораженные стволовые клетки становятся более устойчивыми, чем здоровые стволовые клетки. Затем они бесконтрольно размножаются и образуют опухоли. Хотя химиотерапия замедляет деление клеток, это также может усилить давление отбора на раковые стволовые клетки:«Они становятся устойчивыми к лечению и образуют новые опухоли, которые, из-за мутации, быстрее растут и становятся еще более агрессивными, "- говорит доктор Джулиан Хойбергер. Вот почему это так важно, он объясняет, чтобы понять, в частности, механизмы регуляции раковых стволовых клеток. Постдокторант также является ведущим автором и руководителем исследования и в настоящее время работает в отделении гепатологии и гастроэнтерологии медицинского отделения Charité - Universitätsmedizin Berlin. "С Mll1, " он добавляет, «мы обнаружили молекулярный переключатель, который в первую очередь контролирует самообновление и деление раковых стволовых клеток при раке толстой кишки»

Надежда и более эффективные методы лечения

Генетически «выбивая» ген, как ученые поступили с мышами, невозможно у людей. У мышей образование раковых стволовых клеток можно проследить с течением времени, и всегда имеется достаточно стволовых клеток для экспериментов. Тем не мение, MII1 может быть заблокирован химическим препаратом. Для этого исследования уже разработаны небольшие молекулы, Например, ингибиторы МИ-2 и ММ-401, которые связываются с необходимыми комплексами Mll1 и тем самым инактивируют его функцию. "Понимание того, как работают эти молекулы, позволит нам разработать и протестировать эти и даже более клинически эффективные ингибиторы Mll1, "говорит Бирчмайер, кто последний автор исследования.

Здоровые стволовые клетки кишечника при этом, по-видимому, не блокируются. "Мы смогли использовать другую систему на мышах, раковые клетки слюнных желез, чтобы показать, что Mll1 влияет только на раковые клетки, а не на здоровые стволовые клетки, "- говорит Бирчмайер. Это также дает надежду на лечение других видов рака. поскольку модели на животных показали, что опухоли головы и шеи имеют одинаковую ахиллесову пятку. "На основе наших исследований на мышах, В настоящее время в Университетской клинике Дюссельдорфа проводятся клинические испытания для оценки использования ингибиторов Mll1 при лечении опухолей головы и шеи ».

Если они успешны, пациенты с раком толстой кишки могут в будущем лечиться как химиотерапией, так и ингибиторами Mll1, т.е. терапевтические средства, которые специфически препятствуют развитию раковых стволовых клеток. Это увеличивает шансы на успешное лечение - даже при запущенном раке толстой кишки.

• Нанопластики влияют на состав и разнообразие кишечного микробиома человека
• Исследователи демонстрируют потенциальное превентивное лечение болезни Крона.