Il punto debole delle cellule staminali del cancro del colon

Le cellule staminali del cancro del colon hanno un punto debole:l'enzima Mll1. Un team MDC guidato da Walter Birchmeier ha ora dimostrato su Nature Communications che il blocco di questa proteina impedisce lo sviluppo di nuovi tumori nel corpo.

Da quando in Germania sono state introdotte le colonscopie per la diagnosi precoce del cancro, il numero di diagnosi di cancro avanzato ogni anno è diminuito, poiché le lesioni precancerose possono ora essere rilevate e rimosse immediatamente come parte dell'esame. Di conseguenza, anche il tasso di mortalità per cancro al colon è diminuito, del 26% nelle donne e del 21% negli uomini. Tuttavia, rimane il quarto cancro più mortale nel mondo occidentale - appena dietro al polmone, cancro alla prostata e al seno. Questo perché i tumori a crescita lenta diventano evidenti solo nelle fasi avanzate della malattia e vengono quindi spesso diagnosticati troppo tardi. Il tasso di sopravvivenza per il cancro del colon-retto avanzato è solo del cinque percento.

Le opzioni di trattamento sono molto limitate, non da ultimo perché il cancro può ripresentarsi anche dopo una chemioterapia di successo. Il cancro ricorrente è spesso più aggressivo del tumore originale, che si pensa sia causato dalle cellule staminali del cancro. Quindi abbiamo dato un'occhiata più da vicino a queste cellule".

Giovanna Grinat, Autore principale dello studio e dottorando, Trasduzione del segnale nello sviluppo e laboratorio sul cancro

Interruttore molecolare trovato nelle cellule staminali del cancro

I ricercatori guidati dal professor Walter Birchmeier hanno identificato Mll1, una proteina che regola i geni delle cellule staminali nei topi e nelle cellule tumorali del colon umano. Nei topi, il team è stato in grado di innescare geneticamente la formazione di tumori intestinali. Però, se i topi non avevano il gene per Mll1, nessun tumore poteva essere indotto. E questo sembra essere il caso anche negli esseri umani:le colture cellulari di cancro del colon umano che gli scienziati hanno arricchito con cellule staminali del cancro hanno perso alcune delle loro proprietà delle cellule staminali e si sono comportate in modo meno aggressivo quando Mll1 è stato bloccato. Insieme al professor Eduard Batlle e ai bioinformatici dell'IRB di Barcellona, il gruppo MDC ha utilizzato dati clinici per dimostrare che i pazienti con cancro del colon i cui tumori hanno una grande quantità di questa proteina hanno una prognosi peggiore rispetto ai pazienti con tumori che contengono poco Mll1.

Mll1 è un enzima che si trova sul DNA e controlla l'espressione di alcuni geni "epigeneticamente, " come dicono i ricercatori. "Lo fa principalmente nelle cellule staminali del cancro, dove la via di segnalazione Wnt è fortemente attivata, "Grinat spiega. "Questo significa che, disattivandolo, possiamo trattare specificamente le cellule staminali del cancro".

La via di segnalazione Wnt regola l'auto-rinnovamento e la divisione delle cellule staminali. Se si verificano mutazioni che attivano una cascata di segnalazione Wnt più attiva, le cellule staminali colpite diventano più resistenti delle cellule staminali sane. Quindi si moltiplicano in modo incontrollabile e formano tumori. Sebbene la chemioterapia rallenti la divisione cellulare, può anche aumentare la pressione selettiva sulle cellule staminali tumorali:«Divengono resistenti al trattamento e formano nuovi tumori che, a causa della mutazione, crescono più rapidamente e sono ancora più aggressivi, " dice il dottor Julian Heuberger. Ecco perché è così importante, lui spiega, comprendere in particolare i meccanismi regolatori delle cellule staminali tumorali. Il ricercatore post-dottorato è anche autore principale e capo dello studio e ora lavora nella Divisione di Epatologia e Gastroenterologia nel Dipartimento di Medicina della Charité - Universitätsmedizin Berlin. "Con Mll1, " Aggiunge, "abbiamo trovato un interruttore molecolare che controlla principalmente l'auto-rinnovamento e la divisione delle cellule staminali del cancro nel cancro del colon"

Speranza e terapie più efficaci

Geneticamente "eliminando" un gene, come hanno fatto gli scienziati con i topi, non è possibile negli esseri umani. Nei topi, la formazione di cellule staminali cancerose può essere seguita nel tempo e ci sono sempre abbastanza cellule staminali disponibili per gli esperimenti. Però, MII1 potrebbe essere bloccato con un farmaco chimico. Piccole molecole sono già state sviluppate per questa ricerca, Per esempio, gli inibitori MI-2 e MM-401, che si legano ai complessi essenziali Mll1 e quindi inattivano la sua funzione. "Comprendere il modo in cui funzionano queste molecole ci consentirà di sviluppare e testare questi e inibitori Mll1 ancora più efficaci dal punto di vista clinico, "dice Birchmeier, chi è l'ultimo autore dello studio.

Le cellule staminali sane nell'intestino apparentemente non vengono bloccate nel processo. "Siamo stati in grado di utilizzare un altro sistema nei topi, cellule tumorali delle ghiandole salivari, per dimostrare che Mll1 colpisce solo le cellule tumorali e non le cellule staminali sane, " dice Birchmeier. Ciò fornisce anche speranza per il trattamento di altri tipi di cancro, come modelli animali hanno dimostrato che i tumori della testa e del collo hanno lo stesso tallone d'Achille. "Sulla base dei nostri studi sui topi, sono attualmente in corso studi clinici presso l'ospedale universitario di Düsseldorf per valutare l'uso degli inibitori Mll1 nel trattamento dei tumori della testa e del collo".

Se hanno successo, i pazienti con cancro del colon potrebbero essere trattati in futuro sia con la chemioterapia che con gli inibitori di Mll1, cioè., terapie che ostacolano specificamente le cellule staminali del cancro. Ciò aumenta le possibilità di un trattamento di successo, anche con il cancro del colon avanzato.

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