O ponto fraco das células-tronco do câncer de cólon

As células-tronco do câncer de cólon têm um ponto fraco:a enzima Mll1. Uma equipe do MDC liderada por Walter Birchmeier mostrou agora na Nature Communications que bloquear essa proteína impede o desenvolvimento de novos tumores no corpo.

Desde que as colonoscopias foram introduzidas na Alemanha para a detecção precoce do câncer, o número de diagnósticos de câncer avançado a cada ano diminuiu, já que as lesões pré-cancerosas podem agora ser detectadas e imediatamente removidas como parte do exame. Como resultado, a taxa de mortalidade por câncer de cólon também diminuiu - 26% nas mulheres e 21% nos homens. No entanto, continua a ser o quarto tipo de câncer mais mortal no mundo ocidental - logo atrás do pulmão, próstata e câncer de mama. Isso ocorre porque os tumores de crescimento lento só se tornam perceptíveis nos estágios avançados da doença e, portanto, costumam ser diagnosticados tarde demais. A taxa de sobrevivência para câncer colorretal avançado é de apenas 5%.

As opções de tratamento são muito limitadas - até porque o câncer pode retornar mesmo após a quimioterapia bem-sucedida. O câncer recorrente é muitas vezes mais agressivo do que o tumor original, que se acredita ser causado por células-tronco cancerosas. Então, demos uma olhada mais de perto nessas células. "

Johanna Grinat, Autor principal do estudo e aluno de doutorado, Transdução de sinal no laboratório de desenvolvimento e câncer

Interruptor molecular encontrado em células-tronco cancerosas

Os pesquisadores liderados pelo professor Walter Birchmeier identificaram Mll1, uma proteína que regula os genes das células-tronco em camundongos e em células de câncer de cólon humano. Em ratos, a equipe foi capaz de desencadear geneticamente a formação de tumores intestinais. Contudo, se os ratos não tivessem o gene para Mll1, nenhum tumor foi capaz de ser induzido. E este parece ser o caso também em humanos:as culturas de células de câncer de cólon humano que os cientistas enriqueceram com células-tronco cancerosas perderam algumas de suas propriedades de células-tronco e se comportaram menos agressivamente quando Mll1 foi bloqueado. Junto com o professor Eduard Batlle e bioinformáticos do IRB em Barcelona, o grupo MDC usou dados clínicos para mostrar que pacientes com câncer de cólon cujos tumores têm uma grande quantidade dessa proteína têm um prognóstico pior do que pacientes com tumores que contêm pouco Mll1.

Mll1 é uma enzima que fica no DNA e controla a expressão de certos genes "epigeneticamente, "como dizem os pesquisadores." Ele faz isso principalmente em células-tronco cancerosas, onde a via de sinalização Wnt é fortemente ativada, "Grinat explica." Isso significa que, desativando-o, podemos tratar especificamente as células-tronco cancerosas. "

A via de sinalização Wnt regula a autorrenovação e divisão das células-tronco. Se ocorrerem mutações que acionem uma cascata de sinalização Wnt mais ativa, as células-tronco afetadas tornam-se mais resistentes do que as células-tronco saudáveis. Eles então se multiplicam incontrolavelmente e formam tumores. Embora a quimioterapia retarde a divisão celular, também pode aumentar a pressão de seleção sobre as células-tronco cancerosas:"Elas se tornam resistentes ao tratamento e formam novos tumores que, devido à mutação, crescem mais rapidamente e são ainda mais agressivos, "diz o Dr. Julian Heuberger. É por isso que é tão importante, ele explica, para entender os mecanismos regulatórios das células-tronco cancerosas em particular. O pesquisador de pós-doutorado também é o autor principal e chefe do estudo e agora trabalha na Divisão de Hepatologia e Gastroenterologia do Departamento Médico de Charité - Universitätsmedizin Berlin. "Com Mll1, " ele adiciona, "encontramos um interruptor molecular que controla principalmente a autorrenovação e divisão das células-tronco cancerosas no câncer de cólon"

Esperança e terapias mais eficazes

Geneticamente "nocauteando" um gene, como os cientistas fizeram com os ratos, não é possível em humanos. Em ratos, a formação de células-tronco cancerosas pode ser acompanhada ao longo do tempo e sempre há células-tronco suficientes disponíveis para experimentos. Contudo, MII1 pode ser bloqueado com um medicamento químico. Pequenas moléculas já foram desenvolvidas para esta pesquisa, por exemplo, os inibidores MI-2 e MM-401, que se ligam aos complexos Mll1 essenciais e, assim, inativam sua função. "Compreender a forma como essas moléculas funcionam nos permitirá desenvolver e testar esses e ainda mais inibidores de Mll1 clinicamente eficazes, "diz Birchmeier, quem é o último autor do estudo.

Aparentemente, as células-tronco saudáveis ​​no intestino não são bloqueadas no processo. “Conseguimos usar outro sistema em ratos, células cancerosas da glândula salivar, para mostrar que Mll1 afeta apenas as células cancerosas e não as células-tronco saudáveis, "diz Birchmeier. Isso também dá esperança para o tratamento de outros tipos de câncer, como os modelos animais mostraram que os tumores de cabeça e pescoço têm o mesmo calcanhar de Aquiles. "Com base em nossos estudos em camundongos, ensaios clínicos estão sendo conduzidos no Hospital Universitário de Düsseldorf para avaliar o uso de inibidores de Mll1 no tratamento de tumores de cabeça e pescoço. "

Se eles forem bem sucedidos, pacientes com câncer de cólon podem ser tratados no futuro com quimioterapia e inibidores Mll1, ou seja, terapêuticas que impedem especificamente as células-tronco cancerosas. Isso aumenta as chances de um tratamento bem-sucedido - mesmo com câncer de cólon avançado.

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