Klinična študija spravilo bezgavk z ogljikovimi nanodelci v napredovalem raku želodca: bodoči randomizirani trial

klinična študija za spravilo bezgavk z ogljikovimi nanodelci v napredovalem raku želodca: bodoči randomizirane raziskave
Abstract
Ozadje
Cilj ta študija za oceno učinkovitosti in varnosti ogljikovih nanodelcev (CNPs) za spravilo bezgavk (LNS) v primeru napredovalega raka želodca (AGC).
Metode
so bili bolniki s predhodno nezdravljeni odstranljivega AGC izpolnjuje pogoje za vključitev v ta študija. Vsi bolniki so bili naključno razporejeni v dve podskupini. V poskusni skupini je bil 1,0 ml CNP vbrizga v subserosa želodca okoli tumorja pred želodca z D2 seciranje. Enak postopek smo izvedli direktno brez barvnega materiala v kontrolni skupini. Po operaciji so bile pridelane LNS, barvne LNS so bili prešteti, in premeri so bile izmerjene raziskovalec in patolog.
Rezultati
trideset bolnikov je bilo vključenih v študijo. Opazili smo nobenih resnih škodljivih učinkov, povezanih z injekcijo CNP. Stopnja obarvanih LNS je bila 46,6%. Povprečno število ulovljenih LNS bil v eksperimentalni večji kot v kontrolni skupini (38,33 vs 28.27, p
= 0,041). Manjši premer LNS je bila v eksperimentalni roko (3,32 vs 4,30 mm, p
= 0,023). Poleg tega smo razvili model za napovedovanje skupno število LNS, ki temeljijo na podatkih iz CNP-obarvanih LNS in metastatskih LNS (MLNs).
Sklepe
CNP je varen material,. Kirurgi bi lahko pospravili več LNS pri bolnikih z AGC. Pridelek večjega števila manjših premerov LNS lahko koristna. Nadaljnja raziskava je potrebna za dokazovanje tega modela praktičnosti.
Ključne besede
ogljikovi nanodelci Napredno želodčni rak D2 želodca LN spravilo povzetka tega prispevka je bil sprejet za predstavitev posterja na 2015 rak prebavil Simpozij.
Ozadje
Čeprav želodčni rak zmanjšal s čemer je najpogostejša oblika raka pri 1975 pa peti najpogostejši tumor v letu 2012, je še vedno tretji najpogostejši vzrok smrti zaradi raka na svetu, prispeva k 723,000 smrti letno [1, 2]. Pregled in zavedanje široko zasnovana bolezni je izboljšala stopnje identifikacijske zgodnji fazi raka in vrhunsko preživetje. Vendar pa je v primerjavi z nekaterimi razvitimi državami, kot so Japonska, večina bolnikov z diagnozo napredovalega raka želodca (AGC) na Kitajskem, ki predstavlja izziv zdravljenja.
Želodca z D2 bezgavkah (LN) seciranje je standardno zdravljenje za AGC v Aziji zaradi koristi za preživetje in nizko stopnjo zapletov [3, 4]. Podobna raziskava rezultat je bil pred kratkim objavljen s podatki iz zahodnih držav [5]. Ni bilo polemike o nujnosti seciranje bezgavke. Na podlagi smernic, je treba histopatološko preiskavo najmanj 15 regionalnih bezgavk natančno določiti kategorijo N za raka želodca. Zanimivo, nedvomno kaže na prispevek fazi migracije in secira več metastaznih LNS, ki predstavlja kakovost delovanja, celokupno preživetje (OS) nekoliko izboljšalo z višjimi šteje LN [6-8]. Na podlagi teh rezultatov smo poskušali razviti metodo za pridobitev več LNS. V drugih študijah, limfni markerjev, vključno z materiali za barvanje, ki so bili uporabljeni za izpolnitev te potrebe [9]. Ogljikovi nanodelci (CNPs) so izvedljivo material za spravilo bezgavk v našem oddelku.
CNPs s povprečno velikostjo 150 nm lahko prevzame selektivno ki jih limfotokom po injekciji v tkivo. Za odvajanje regionalne bezgavke so tako črne barve, ki lahko zagotovi napotke kirurg med bezgavk seciranje in pomoč pridelka bezgavke po operaciji, predvsem manjše LNS. Vendar pa ni dovolj dokazov, ki upravičujejo njeno učinkovitost za te namene. Zato smo izvedli prospektivno randomizirano kontrolirano preskušanje na bezgavkah bistvenega barvanjem za LN seciranje in spravila v AGC.
Metode
Bolniki
Dvaintrideset 20- do 80-year-old resektabilne bolnikov AGC od decembra 2013 do junija 2014, ki ga patološkega biopsijo diagnosticirana, ki ga računalniško tomografijo (CT) in endoskopske ultrazvočnimi (EUS) več fazah, ki ni imel predhodnega zdravljenja, so bili izbrani za to sojenje. Vsi bolniki so diagnosticirali z multidisciplinarnem timu in pod pogojem, pisno privolitev pred operacijo. Merila za izključitev so bili naslednji: R0 resekcija ni bil dosežen s želodca z D2 limfadenektomijo v skladu s smernicami japonski želodca za zdravljenje raka 2010 (ver.3) [10], ki imajo alergijsko reakcijo, pri čemer je noseča, ali pa so se izkazali za odrski T1 ali M1 po operaciji. bila izključena dva bolnika; patološko eden je bil diagnosticiran kot v fazi T1 in drugi je citologijo pozitivna z laparoskopsko pristopom. Tako smo analizirali 30 bolnikov. Slika 1 prikazuje shemo poskusno. Fig. 1 shema Trial
CNP obarvanje, odprt želodca z D2 seciranje in bezgavk spravilo
bilo vključenih bolnikov pred operacijo po randomizirani mizo, ki ga ustvarja statistika (Yan Zhang). Vsi so bili naključno razporejeni v dve podskupini. V poskusni skupini je bil 1,0 ml CNP (ogljikovi nanodelci suspenzija injiciranje, 1 ml /50 mg, Chongqing, Kitajska) vbrizga v subserosa želodca pri petih točkah okoli tumorja v povprečju (0,2 ml v vsako primaren točke sosednji poškodba, sl. 2a) 10 minut pred odprtim želodca z D2 seciranje. V distalnem želodca (DG, sl. 2c), je potrebna brezplačna proksimalni rob vsaj 4 cm v skladu s smernicami želodca zdravljenja raka japonske želodca Cancer Association (ver. 3). V enem kosu je izrezu narejeno v bezgavkah postaje nos. 1, 3, 4sb, 4d, 5, 6, 7, 8, 9, 11P, 12a in 14v če je metastaza visoko sum na št. 6. Poleg tega št. 2, 11d in 10 so odstranili pri celotnega želodca (TG, sl. 2b). Enako želodca smo izvedli direktno brez barvnega materiala v kontrolni skupini. Slike ali video posnetke operaciji smo ovrednotili s celotno ekipo v našem oddelku po operaciji, da se zagotovi, da je bil standard D2 želodca izvedli. Fig. 2 ogljik nanodelce smo injicirali v subserosa želodca okoli tumorja; puščice
kažejo mesto vboda. b D2 disekcija izvaja v celotnega želodca; -Vranica ohranjanje postaja št. 10 so uspešno odstranili. SV
vranice plovila, PGA
posteriorne želodčne arterije. c D2 disekcija izvaja v oddaljenem želodca; deli razkosanih LNS so prikazani. Cha
skupne arterije jeter, LGA
levo želodčne arterije, LGV
zapustil želodca žilo, RGV
prave želodčne plovil, DS
dvanajstniku panj.
Po operaciji, raziskovalec (Sheng Ao ) pridelane bezgavke z patologov (10 minut za vsakega bolnika osebkov) in hkrati šteje barvne LNS. Tkiva so bile določene v formalina rešitev in vgrajeni v parafin za histološko preiskavo, s H & E obarvanje. Nato so bile izmerjene premeri posameznih LN.
Ta študija je bila zasnovana kot enim središče bodočega kliničnega preskušanja. Postopek je odobril Odbor za etiko v Pekingu Cancer Hospital. Protokol študije je bil izdan na clinicaltrials.gov (ID: NCT02123407).
Študija oblikovanje
bil ukrep Primarni izid za izračun števila obranega LNS. Drugo merilo izida je premer pridelanih LNS, ki je bilo namenjenih za pridobitev največje dimenzije, da odraža stopnjo težavnosti pobral LNS. Poleg tega, čas delovanja, krvavitve in zaplete smo primerjali med obema skupinama za potrditev varnosti CNP.
Oziroma, je bilo povprečno število bezgavk smo pridelanega v naprednih primerov raka želodca brez CNP 28.76 ± 1.14. Velikost vzorca je bila določena pri 30 (15 vsaka skupina), ki temelji na predpostavki, da bi bilo pričakovano število LNS povečali z vsaj enim, z dvostransko alfa 5% in najmanj 90% moči. Predvideno trajanje nastanku je bila 7 mesecev. Vse statistične analize so bile izvedene z SPSS 17,0 programske opreme.
Rezultati
ozadju dejavnikov, perioperativnih izidov, patološke ugotovitve in rezultati, povezani z obratovanje so prikazani v tabeli 1. dobe, BMI, lokacija, kirurgija, in patološko faza tumor niso bistveno drugačna v obeh skupinah, prav tako ne čas delovanja, krvavitve in zaplete. Ni alergije in brez toksičnih reakcij ali stranskih učinkov iz injekcijo CNP so zabeležili v vseh case.Table 1 kliničnih značilnosti bolnikov
spremenljivo
Pattern skupine
Eksperimentalno skupino

Control
p
vrednost *
Sex
Moški
10 (9.5)
9 (9.5)
0.705
Moški
5 (5.5)
6 (5.5)
Starost (leta)
> 70
2 (1.5)
1 (1.5)
50-70
11 ( 9.5)
8 (9.5)
0.380
< 50
2 (4.0)
6 (4.0)
ITM
le 25,45 ± 3.60
23.80 ± 2.44
0,155
tip Lauren
Črevesne
3 (3.0)
3 (3.0)
Nonintestinal
12 (12,0)
12 (12,0)
1,000
Lokacija
zgornji
5 (4.5)
4 (4.5)
Bližnjem
2 (3.0)
4 (3.0)
0,788
Spodnja
8 (7.5)
7 (7,5)
Surgery
DSG
7 (7,0)
7 (7,0)
TG
8 (8.0)
8 (8.0)
1.000
Stage
IB
0 (1.0)
2 (1.0)
II
5 (6,0)
7 (6,0)
0,242
III
10 (8,0)
6 (8.0)
čas delovanja (min)
214.7 ± 42,9
212,9 ± 55,7
0,922
krvavitve (ml)
110,0 ± 63,2
98,7 ± 66,2
0,635
zaplet
Da
5 (4.0)
3 (4.0)
št
10 (11,0)
12 (11.0)
0.682
* s testom t
Študentske ali test χ
2
pridelanega LNS vsakega bolnika in vsaki postaji so opisane na sliki analizirali. 3a, c, kjer je mogoče velike razlike je med nos postaj. 1 in 3 v obeh skupinah. Stopnja obarvanih LNS v eksperimentalnem kraku (sl. 3b) je bila 46,6%. Povprečno število ulovljenih LNS bil v eksperimentalni večji kot v kontrolni skupini (38,33 vs 28.27, p
= 0,041, tabela 2). Ni bilo bistvenih razlik v prisotnosti preskakovanja zasevkov med dvema skupinama (0/15 vs 0/15). Razmerje med LN metastaze-pozitivnih bolnikih višja kot pri kontrolni skupini (14/15 vs 7/15, str
= 0,014), medtem ko je število metastaznih LNS (MLNs) ni razlikoval (p
= 0,126, sl. 3b). Da bi ugotovili, zakaj je bilo število LNS večja z zdravljenjem CNP, so bile izvedene dodatne raziskovalna analiza premerov LN (sl. 4a). V poskusni skupini, patološke premeri LN v razponu od 0,5 do 15,0 mm, s srednjo vrednostjo 3,32 mm. Ni nepričakovano, je bil povprečni premer 4,30 mm s razponu od 0,5 do 20,0 mm, zabeležene v kontrolni skupini (tabela 3). Manjši premer v postaji nos. 1 in 3 je mogoče opaziti v eksperimentalnem kraku, čeprav to ni bilo statistično signifikantna (sl. 4b, c). Fig. 3 gojišče LNS iz vsakega bolnika. b Skupno število pridelanih LNS in metastatskih LNS v poskusnih in kontrolnih skupinah. c potrganega LNS iz vsake postaje
Tabela 2 povprečno število ulovljenih LNS
Število
sredstva bezgavk
p
vrednost
eksperimentalne skupine
15
38.33
Kontrolna skupina
15
28.27
0,041
sl. 4 povprečnim premerom od LNS v vsakega bolnika. b Povprečni premer LNS pri postaji št. 3. c Povprečni premer LNS pri postaji št. 1
Tabela 3 Povprečni premer pridelanega LNS
Število
Sredstva premer (mm)
p
vrednost
eksperimentalni skupini
15
3.32
Kontrolna skupina
15
4,30
0,023
smo poskusili oblikovati model za napovedovanje skupno število LNS, ki temeljijo na podatkih CNP-barvanje LNS in MLNs z uporabo statističnih linearni metodi regresijski model (Tabela 4). Ta model izkazal za naslednjo linearno enačbo: $$ Y = 11,628 + 1.062X1 + 1.126X2 $$ Tabela 4 Model za napovedovanje skupno število LNS
Model
β

SE
t
p

Constanta
11,628
7,839
1,483
0,164
CNP -staining LNS
1,062
0,329
3,223
0.007
metastatskega LNS
2,373
1,126
0,475
0,035
r
kvadrat
0,537 velikost
vzorca
15
Odvisna spremenljivka: število bezgavk (Y
); napovedujejo: konstantno, CNP-barvanje LNS (X
1), (X
2)
aGender, starost, BMI, lokacija, kirurgija, čas delovanja, krvavitve, premer, in so bili vključeni metastatskih LNS patološko oder
Razprava
limfatičnega markerji, kot metilen modro, Indocianinzeleno, in intraoperativnim tehniko sevanja s sondo gama, je bilo pogosto uporablja kot vodilo za bezgavkah iskanja in seciranje za nekaj let [11, 12]. To je bila sprva potrdili, da so limfne markerji uporabni za izboljšanje OS s pobiranjem več LNS. Dejansko sta kirurgov in patologi imajo težave spravilo LN zaradi svoje prometno obremenitev, še posebej na Kitajskem, ki ima največje število ljudi na svetu. Poleg tega ni bilo idealno gradiva, ki so zaradi omejevanja njihove barvanja učinkovitosti, relativno zapleten limfni pretok želodčni sistema, poškodb sevanja, in stroške. Delci ogljika, ki so priročno, poceni in široko dostopni v splošnih bolnišnicah, so bili drugi za LN obarvanje uporabljajo in so pokazale, da je varna [13, 14]. Podobno je v naši raziskavi, povezani CNP-ni prišlo do stranskih učinkov, ni bilo dodatnih krvavitev, dolžina operacijo ni bil podaljšan, in niso opazili nobenih dodatnih zapletov.
Ta bodoči randomizirani nadzorovani študiji je bila namenjena predvsem za testiranje učinkovitosti od CNP. V raziskovalnem procesu načrtovanja, se je štelo postopek vbrizgavanja. Ker so limfno žilje med seboj povezani z sporoča podružnice v želodčni steni, ki se širi vertikalno, mnogi raziskovalci menili, da so metode za brizganje enako učinkoviti pri bezgavkah obarvanje v AGC [15, 16]. Dobili smo podobne rezultate v predhodnem poskusu; Tako smo izbrali za opravljanje subserosal injekcijo barvil, ki je lažja in bolj učinkovita metoda med odprto operacijo. Naša obarvanje stopnja je bila 46,6%, kar je nekoliko nižje od stopnje so poročali pri japonskih študij o zgodnjega raka želodca [17]. Tam lahko dva razloga za to razliko. Prvič, več limfno žilje so ovirale tumorja v AGC. Po drugi strani pa je bilo več LNS od postaje N2 secirali v AGC za razvoj želodčne kirurgijo, ki so bile težje madež zaradi oddaljenosti in limfne plovilo kompleksne strukture.
Očitno je, da je bilo več LNS pridelane pri bolnikih z CNP obarvanje (38,33 vs 28.27). Razlika je strinjal z ugotovitvijo Catarci za uporabo CH40 (vrsta barvila materiala) [18]. Kljub temu smo pridobili večje število LNS in boljšega standarda želodca z D2 seciranje. Vendar pa analiza podskupin ni pokazala več MLNs so bile pridelane v eksperimentalni skupini, ki bi ga bilo treba plačati za vzorec velikosti. Po drugi strani pa je višji delež bolnikov LN metastazami pozitivnih kot pri kontrolni skupini, je pokazala, da bi lahko CNP pomagajo izboljšati stopnjo odkrivanja metastatskega LN, vendar več študij so potrebne za dokazovanje rezultata.
Želite raziskati, zakaj smo lahko pospravili več LNS z CNP, smo izmerili največjo premer vsakega LN za zadovoljive rezultate. Samo nudimo podatke podrobno. Iz vidika operacije, en lahko blok izrezu LNS popolna, ker so lažje razlikujemo od maščobnega tkiva ali črne barve. Poleg tega so nekatere manjše LNS (< 2,0 mm), ne bi zapustil (Slika 5). V primeru micrometastases, ki bi lahko imelo zelo pomemben vpliv na strategije N počivališčih in zdravljenja. Prav tako smo ugotovili, da je največja razlika je zgodilo na postaji št. 1 in 3. Čeprav ni statistično značilna, klinično vrednost, ne smemo pozabiti, saj so bile pridelane več majhnih LNS. Medtem, analize, je pristranskost v naši podskupini mogoče izogniti tako, da bi bilo treba več študij zasnovan za zagotavljanje takšnih podatkov za vsako LN postaje. Fig. 5 Mala LNS smo obarvali s ogljikovimi nanodelci, tako da se ne bi pustili v primeru micrometastases (puščice
prikazujejo majhne LNS)
Končno smo postavili model napovedi za oceno kakovosti delovanja, če je CNP uporabljena. Ker so opazili pomen statistike, vedno več znanstvenikov, kot so Gretschel [19], je v kombinaciji z zdravili za reševanje kliničnih problemov. Do neke mere lahko naš model pomaga kirurgi pregledajo svoje delo odstranitev LNS, da izboljšajo svoje kirurške spretnosti. Na primer, lahko kirurgi primerjajo svoje odstranjenimi LNS za napovedovanje števila izračunane s tem modelom za oceno kakovosti delovanja. Vendar pa je pri tem treba preskusiti v več primerih.
Sklepe
Naši rezultati so pokazali, da je bila CNP varen material, in da bi kirurgi pospravili več LNS z njo v primerih AGC, ki bi lahko koristili od trgatve povečano število manjših LNS. Model smo zgradili v tej študiji bi lahko igrala pomembno vlogo pri ocenjevanju sposobnosti kirurga in njihovo usposabljanje. Vendar pa je potrebna nadaljnja študija dokazati svoje praktičnosti.
Opombe
Povzetek tega članka je bil sprejet za predstavitev posterja na 2015 rak prebavil simpozij.
Deklaracij
Zahvala
je bila ta raziskava Beijing občinski znanost in tehnologijo Foundation Komisije (D141100000414002) ter o raziskovalni in razvojni program National High Technology Kitajske (863 Program) (2012AA02A203-B01).
Odpri AccessThis članek se razširja pod pogoji Creative Commons 4.0 podpira Mednarodna licenčna (http: //creativecommons org /licence /s /4. 0 /.), ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, če daš ustrezen kredit izvirnega avtorja (i) in izvor, zagotavlja povezavo do licence Creative Commons, in navesti, ali so bile narejene spremembe. Odprava Creative Commons Public Domain Posvetilo (http: //. creativecommons org /javna last /nič /1. 0 /) se uporablja za podatke, ki so na voljo v tem članku, razen če ni drugače navedeno
konkurirati. interesi
Avtorji izjavljajo, da nimajo konkurenčnih interesov. prispevkov
avtorjev
JJ zasnovana študije. ZL in SA sodelovala pri oblikovanju študije, zbrane podatke, ki se izvaja statistične analize, in pripravila rokopis. ZB, AW, XW, FS, XJ, YZ, in ZX sodelovali pri njenem usklajevanju in pomagali pripraviti rokopis. Vsi avtorji prebrali in potrdil končni rokopis.

• Serum triperesne deteljice faktor 3, je obetaven neinvazivna biomarkerjev za želodčnega raka: A monocentričnih študija kohorte iz Kitajske
• Učinek interlevkin-1β na proliferacijo epitelijskih celic želodca v kulturi