Etude clinique des ganglions lymphatiques récolte avec des nanoparticules de carbone dans le cancer gastrique avancé: un essai randomisé prospectif

Etude clinique des ganglions lymphatiques récolte avec des nanoparticules de carbone dans le cancer gastrique avancé: un essai randomisé prospectif
Résumé de l'arrière-plan
L'objectif de cette étude est d'évaluer l'efficacité et la sécurité des nanoparticules de carbone (CNPs) pour la récolte lymphatique nœuds (LNS) dans les cas de cancer gastrique avancé (AGC). Méthodes de
patients non traités précédemment avec résécable AGC étaient admissibles à l'inclusion dans cette étude. Tous les patients ont été répartis au hasard en deux sous-groupes. Dans le groupe expérimental, 1,0 ml de la CNP a été injecté dans la sous-séreuse de l'estomac autour de la tumeur avant gastrectomie avec D2 dissection. La même procédure a été effectuée directement, sans aucun matériau de coloration dans le bras de commande. Résultats de Après la chirurgie, MILD ont été récoltées, NLs colorées ont été comptés, et les diamètres ont été mesurés par le chercheur et le pathologiste.
Trente patients ont été recrutés dans l'étude. Nous avons observé aucun effet indésirable grave lié à l'injection CNP. Le taux de NLs tachées était de 46,6%. Le nombre moyen de NLs récoltées était plus grande dans le groupe expérimental que dans le groupe de contrôle (38,33 vs 28,27, p = 0,041
). Un plus petit diamètre de LNS a été enregistré dans le groupe expérimental (3,32 vs 4,30 mm, p = 0,023
). En outre, nous avons développé un modèle pour prédire le nombre total de MILD sur la base des données de NLs CNP tachés et NLs métastatiques (MLN)
. Conclusions
CNP est un matériau sûr. Les chirurgiens pourraient récolter plus NLs chez les patients avec AGC. La récolte d'un nombre accru de petits diamètres de MILD peut être bénéfique. Une étude plus poussée est justifiée afin de démontrer la faisabilité du modèle.
Mots-clés
nanoparticules de carbone avancée gastrique D2 cancer gastrectomie LN récolte Le résumé de ce document a été accepté pour la présentation d'affiches pour 2015 Gastrointestinal Cancers Symposium.
Contexte
Bien que le cancer gastrique a diminué d'être le cancer le plus commun en 1975 pour être le cinquième néoplasme le plus courant en 2012, il reste la troisième principale cause de décès par cancer dans le monde entier, contribuant à 723.000 décès par an [1, 2]. Le dépistage et la sensibilisation de la maladie à base élargie a permis d'améliorer les taux de cancers à un stade précoce et la survie supérieure identification. Cependant, par rapport à certains pays développés, comme le Japon, la majorité des patients reçoivent un diagnostic de cancer gastrique avancé (AGC) en Chine, ce qui représente un défi de traitement.
Gastrectomie avec D2 ganglions lymphatiques (LN) dissection est le traitement standard pour AGC en Asie en raison de l'avantage de survie et de faible taux de complications [3, 4]. Un résultat d'étude similaire a été publiée récemment avec des données en provenance des pays occidentaux [5]. Il n'y avait pas de controverse quant à la nécessité de disséquer les ganglions lymphatiques. À la lumière des lignes directrices, l'examen histopathologique d'au moins 15 ganglions lymphatiques régionaux est nécessaire d'attribuer précisément la catégorie de N pour le carcinome gastrique. Curieusement, ce qui reflète sans doute la contribution de la migration de la scène et la dissection NLs plus métastatiques, ce qui représente la qualité de l'opération, la survie globale (OS) améliorée progressivement avec un nombre plus élevé de LN [6-8]. Sur la base de ces résultats, nous avons tenté de développer une méthode pour obtenir plus de MILD. Dans d'autres études, traceurs lymphatiques, y compris les matériaux de colorant, ont été utilisées pour répondre à ce besoin [9]. nanoparticules de carbone (CNPS) sont un matériau possible pour les noeuds lymphatiques récolte dans notre département.
CNPs avec une taille moyenne de 150 nm peuvent être prises sélectivement par les lymphatiques après l'injection dans le tissu. Les ganglions lymphatiques régionaux drainant sont ainsi colorés en noir, ce qui peut donner des indications au chirurgien pendant la dissection des ganglions lymphatiques et d'aider les ganglions lymphatiques récolte après la chirurgie, en particulier les petites MILD. Cependant, il n'y a pas suffisamment de preuves pour justifier son efficacité à ces fins. Par conséquent, nous avons réalisé une étude prospective randomisée et contrôlée sur les ganglions lymphatiques coloration vitale pour LN dissection et récolte AGC.
Méthodes
Patients
Trente-deux de 20 à 80 ans patients AGC résécables de Décembre 2013 Juin 2014 diagnostiqué par biopsie pathologique, mis en scène par la tomodensitométrie (TDM) et échoendoscopie (EUS), qui n'a reçu aucun traitement préalable, ont été choisis pour ce procès. Tous les patients ont été diagnostiqués par une équipe multidisciplinaire et ont donné leur consentement éclairé par écrit avant la chirurgie. Les critères d'exclusion étaient les suivants: résection R0 n'a pas été atteint par gastrectomie avec D2 lymphadénectomie selon les directives de traitement japonais de cancer gastrique 2010 (de Ver.3) [10], ayant une réaction allergique, étant enceinte, ou d'être révélées stade T1 ou M1 après la chirurgie. Deux patients ont été exclus; on a été pathologiquement diagnostiqué au stade T1 et l'autre était cytologie positive par une approche laparoscopique. Ainsi, 30 patients ont été analysés. La figure 1 montre le schéma d'essai. Figue. 1 système d'essai
CNP coloration, gastrectomie ouverte avec D2 dissection, et des ganglions lymphatiques de récolte
Les patients ont été recrutés avant l'opération selon une table aléatoire généré par le statisticien (Yan Zhang). Tous ont été affectés au hasard à deux sous-groupes. Dans le groupe expérimental, 1,0 ml de CNP (nanoparticules de carbone injection de suspension, 1 ml /50 mg, Chongqing, Chine) a été injecté dans la sous-séreuse de l'estomac à cinq points autour de la tumeur en moyenne (0,2 ml dans chaque point adjacent au cardinal la lésion, Fig. 2a) 10 min avant gastrectomie ouvert avec D2 dissection. Dans gastrectomie distale (DG, Fig. 2c), une marge proximale libre d'au moins 4 cm est nécessaire selon les directives gastriques de l'Association japonaise de cancer gastrique (v. 3) de traitement du cancer. En bloc excision a été fait dans les ganglions lymphatiques de la station n °. 1, 3, 4SB, 4d, 5, 6, 7, 8, 9, 11p, 12a, 14v et si des métastases était fortement suspectée non. 6. En outre, nos. 2, 11d, et 10 ont été réséquées en gastrectomie totale (TG, fig. 2b). Le même gastrectomie a été effectuée directement sans aucune matière colorante dans le bras de contrôle. Photos ou vidéos de l'opération ont été évalués par toute l'équipe dans notre service après l'opération pour assurer une gastrectomie D2 standard a été effectuée. Figue. 2 a des nanoparticules de carbone ont été injectés dans le sous-séreuse de l'estomac autour de la tumeur; les flèches
montrent les sites d'injection. b D2 dissection réalisée en gastrectomie totale; station de la rate préservant pas. 10 a été réséquée. SV
vaisseaux spléniques, PGA
artère gastrique postérieure. c D2 dissection réalisée dans gastrectomie distale; portions de NLs disséqués sont présentés. artère hépatique commune de l'ACS, LGA
gauche artère gastrique, VUL
gauche veine gastrique, vaisseaux gastriques droite RGV de, moignon duodénal de DS.
Après la chirurgie, l'enquêteur (Sheng Ao ) récolté les ganglions lymphatiques avec les pathologistes (10 min pour les spécimens de chaque patient) et en même temps compté les ganglions colorés. Les tissus ont été fixés dans une solution de formaline et noyés dans de la paraffine pour un examen histologique avec H & E coloration. Ensuite, les diamètres de chaque LN ont été mesurés.
Cette étude a été conçue comme une étude clinique prospective monocentrique. La procédure a été approuvée par le Comité d'éthique de l'hôpital du cancer de Beijing. Le protocole d'étude a été publiée sur ClinicalTrials.gov (ID: NCT02123407).
Étudier la conception
La principale mesure de résultat était de calculer le nombre de MILD récoltées. La deuxième mesure de résultat était le diamètre des MILD récoltés, qui visait à obtenir la dimension maximale pour refléter le degré de difficulté de ramasser MILD. En outre, le temps de fonctionnement, des saignements et des complications ont été comparés entre les deux groupes pour confirmer la sécurité de CNP.
Respectivement, le nombre moyen de ganglions lymphatiques nous avons récolté dans les cas de cancer gastrique avancé sans CNP était de 28,76 ± 1,14. La taille de l'échantillon a été fixé à 30 (15 par groupe) sur la base de l'hypothèse que le nombre attendu de MILD devrait augmenter d'au moins un, avec un alpha à deux faces de 5% et au moins 90% de la puissance. La durée prévue de la comptabilité d'exercice était de 7 mois. Toutes les analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel SPSS 17.0
. Résultats
Les facteurs contextuels, les résultats périopératoires, les constatations pathologiques, et les résultats liés à l'exploitation-ont été présentés dans le tableau 1. L'âge, l'IMC, l'emplacement, la chirurgie et le stade pathologique de la tumeur ne sont pas significativement différents dans les deux groupes, pas plus que le temps de fonctionnement, des saignements et des complications. Pas d'allergies et pas de réactions toxiques ou les effets secondaires de l'injection de CNP ont été enregistrées dans toutes les case.Table 1 Caractéristiques cliniques de variable
groupe Motif patients
Groupe expérimental

p
valeur
Control *
Sex
Homme
10 (9.5)
9 (9,5)
0,705
Femme
5 (5.5)
6 (5.5)
âge (années)
> 70
2 (1.5)
1 (1,5)
50-70
11 ( 9.5)
8 (9.5)
0,380
< 50
2 (4.0)
6 (4.0)
BMI
25.45 ± 3.60
23,80 ± 2,44
0,155
Type Lauren
Intestinal
3 (3.0)
3 (3.0)

12 non intestinale (12,0)
12 (12,0)
1.000
Situation et Upper
5 (4.5)
4 (4.5)
Moyen
2 (3.0)
4 (3.0)
0,788
Lower
8 (7,5)
7 (7.5)
Chirurgie
DSG
7 (7.0)
7 (7,0)
TG
8 (8,0)
8 (8,0)
1.000
Stage
IB
0 (1,0)
2 (1.0)
II
5 (6.0)
7 (6.0)
0,242
III
10 (8,0)
6 (8,0)
temps de fonctionnement (min)
214,7 ± 42,9 212,9 ± 55,7

0,922
Bleeding (mL)
110,0 ± 63,2
98,7 ± 66,2
0,635
Complication
Oui
5 (4.0)
3 (4.0)
No
10 (11,0) 12
(11,0)
0,682
* analysé par t
test de Student ou le test
le LNS récoltées de chaque patient et chaque station ont été décrites dans la figure χ
2. 3a, c, où des différences significatives pourraient être trouvées parmi nos station. 1 et 3 dans les deux groupes. Le taux de NLs tachées était de 46,6% dans le groupe expérimental (Fig. 3b). Le nombre moyen de NLs récoltées était plus grande dans le groupe expérimental que dans le groupe de contrôle (38,33 vs 28,27, p = 0,041
, tableau 2). Aucune différence significative n'a été trouvée sur la présence de métastases de saut entre les deux groupes (0/15 vs 0/15). Le rapport des patients atteints de métastases LN-positives est supérieur à celui du groupe témoin (14/15 contre 7/15, p = 0,014
), tandis que le nombre de ganglions métastatiques (MLN) ne différait pas (p
= 0,126, Fig. 3b). Pour déterminer pourquoi le nombre de MILD était plus grande avec le traitement CNP, des analyses exploratoires supplémentaires de diamètres LN ont été réalisées (Fig. 4a). Dans le groupe expérimental, les diamètres LN pathologiques ont varié de 0,5 à 15,0 mm, avec une moyenne de 3,32 mm. Pas de manière inattendue, un diamètre moyen de 4,30 mm, avec une plage de 0,5 à 20,0 mm a été enregistrée dans le groupe témoin (tableau 3). Un plus petit diamètre dans la station n °. 1 et 3 a pu être observé dans le groupe expérimental, bien que ce ne soit pas statistiquement significative (Fig. 4b, c). Figue. 3 un NLs Harvested de chaque patient. b Nombre total de MILD récoltés et NLs métastatiques dans les groupes expérimentaux et de contrôle. c NLs Harvested de chaque station
Tableau 2 Nombre moyen de NLs récoltées

Nombre
Moyens de ganglions lymphatiques
p
valeur
15
38.33
groupe de contrôle de groupe expérimental
15
28,27
0,041
Fig. 4 un diamètre moyen de ganglions dans chaque patient. b Diamètre moyen des ganglions dans la station no. 3. c Moyenne diamètre de MILD dans la station no. 1
Tableau 3 diamètre de NLs récoltés moyenne
Nombre
moyens de
p
valeur
groupe expérimental diamètre (mm)
15
3,32
groupe
Control 15
4,30
0,023
Nous avons essayé de concevoir un modèle pour prédire le nombre total de MILD sur la base des données de NLs CNP-coloration et MLN en utilisant la méthode du modèle de régression linéaire statistique (tableau 4). Ce modèle est avéré être l'équation linéaire suivante: $$ Y = 11,628 + 1.062X1 + 1.126X2 $$ Tableau 4 Modèle pour prédire le nombre total de MILD modèle
β
<11,628
7.839
1.483
0,164
CNP de br> SE
t
p
Constanta NLs -staining
1.062
0,329
3.223
0,007
NLs métastatiques
2.373
1.126
0,475
0,035
carré R
0,537 taille de l'échantillon

15
Variable dépendante: nombre de ganglions lymphatiques (Y de
); prédicteurs: NLs constant, CNP-coloration (X
1), NLs métastatiques (X
2)
aGender, l'âge, l'IMC, l'emplacement, la chirurgie, le temps de fonctionnement, des saignements, le diamètre et le stade pathologique ont été inclus traceurs
Discussion
lymphatique, comme le bleu de méthylène, le vert d'indocyanine, et une technique d'irradiation peropératoire avec une sonde gamma, a été largement utilisé comme guide pour la recherche des ganglions lymphatiques et la dissection pendant quelques années [11, 12]. Il a d'abord été confirmé que les traceurs lymphatiques ont été utiles pour améliorer OS en récoltant plus MILD. En fait, les deux chirurgiens et les pathologistes ont du mal à la récolte LN en raison de leur charge de travail occupé, en particulier en Chine, qui a le plus grand nombre de personnes dans le monde. Par ailleurs, aucun matériau n'a été trouvé idéal en raison de la limitation de leur efficacité de coloration, le flux lymphatique relativement compliquée du système gastrique, lésion d'irradiation, et les dépenses. Les particules de carbone, qui sont pratiques, peu coûteux et largement disponibles dans les hôpitaux généraux, ont été utilisés par d'autres pour LN coloration et ont été révélés sûrs [13, 14]. De même, dans notre étude, reliés au CNP sans effets secondaires se sont produits, il n'y avait pas de saignement supplémentaire, la durée de la chirurgie n'a pas été prolongé, et aucune complication supplémentaire n'a été observée.
Cette étude prospective randomisée et contrôlée a été principalement conçu pour tester l'efficacité de CNP. Dans le processus de recherche de la conception, la méthode d'injection a été envisagée. Étant donné que les vaisseaux lymphatiques sont reliés entre eux par une branche de communication dans la paroi gastrique qui se dilate verticalement, de nombreux chercheurs ont estimé que les méthodes d'injection étaient également efficaces pour la coloration des ganglions lymphatiques AGC [15, 16]. Nous avons obtenu des résultats similaires dans une expérience préliminaire; Ainsi, nous avons choisi d'effectuer l'injection de colorant séreuse, qui est une méthode plus simple et plus efficace au cours de la chirurgie ouverte. Notre taux de coloration était de 46,6%, un peu plus bas que le taux rapporté dans les études japonaises sur le cancer gastrique précoce [17]. Il pourrait y avoir deux raisons de cette différence. Tout d'abord, les vaisseaux lymphatiques plus ont été bloqués par la tumeur dans AGC. D'autre part, plus NLs de la station de N2 ont été disséquées en AGC pour le développement de la chirurgie gastrique, qui sont plus difficiles à colorer à cause de la distance et lymphatique structure complexe du vaisseau.
De toute évidence, plus MILD ont été récoltés chez des patients atteints de CNP coloration (38,33 vs 28,27). La différence d'accord avec la conclusion de Catarci utilisant CH40 (un type de matériau colorant) [18]. Néanmoins, nous avons obtenu un plus grand nombre de MILD et mieux gastrectomie standard avec D2 dissection. Cependant, l'analyse de sous-groupe n'a pas montré plus de MLN ont été récoltées dans le groupe expérimental, ce qui pourrait être due à la taille des échantillons. D'autre part, le ratio plus élevé des patients LN de métastase positif que celui du groupe de contrôle a indiqué que CNP pourrait contribuer à améliorer le taux de découverte de LN métastatique, mais une étude plus approfondie sont nécessaires pour prouver le résultat.
Pour explorer pourquoi nous pourrions récolter plus NLs avec CNP, nous avons mesuré le diamètre maximal de chaque LN pour un résultat satisfaisant. Seulement, nous offrons les données en détail. Du point de vue de l'opération, en bloc excision des ganglions pourrait être complète, car ils se distinguent plus facilement à partir de tissus adipeux si la couleur noire. En outre, certains petits MILD (< 2,0 mm) ne seraient pas laissés (figure 5.) Dans le cas de micrométastases, ce qui pourrait avoir une influence très importante sur N stadification et le traitement des stratégies. Nous avons également réalisé que la plus grande différence est arrivé à la gare de nos. 1 et 3. Bien que non statistiquement significative, la valeur clinique ne devrait pas être ignorée parce que plus petits ganglions ont été récoltés. Pendant ce temps, le biais dans notre sous-groupe des analyses était inévitable afin que d'autres études devraient être conçues pour fournir de telles données de chaque station LN. Figue. 5 Petits MILD ont été colorées par des nanoparticules de carbone de sorte qu'ils ne seraient pas laissés en cas de micrométastases (flèches
montrent les petits LNS)
Enfin, nous mettons en place un modèle de prévision pour évaluer la qualité de l'opération si CNP était utilisé. Depuis l'importance des statistiques a été remarqué, de plus en plus de scientifiques, tels que Gretschel [19], ont combiné avec la médecine pour résoudre des problèmes cliniques. Dans une certaine mesure, notre modèle peut aider les chirurgiens examinent leur travail d'élimination de MILD pour améliorer leurs compétences chirurgicales. Par exemple, les chirurgiens pourraient comparer leurs NLs réséqués au nombre prédire calculé avec ce modèle pour évaluer la qualité de fonctionnement. Cependant, ce travail devrait être testé dans d'autres cas.
Conclusions
Nos résultats indiquent que la CNP était un matériau sûr et que les chirurgiens pourraient récolter plus NLs avec elle en cas d'AGC, qui pourraient bénéficier de la récolte d'une augmentation nombre de petits ganglions. Le modèle que nous avons construit dans cette étude pourrait jouer un rôle dans l'évaluation de la capacité du chirurgien et de leur formation. Notes de Toutefois, une étude plus approfondie est nécessaire pour prouver son caractère pratique.
Le résumé de ce document a été accepté pour la présentation d'affiches pour les cancers gastro-intestinaux 2015 Déclarations
Remerciements Symposium.
Cette recherche a été soutenu par Pékin Programme de haute technologie national de recherche et de développement de la Chine (Programme 863) (2012AA02A203-B01) article Ouvrir AccessThis de. est distribué sous les termes de la Creative Commons attribution 4.0 municipal science and Technology Foundation Commission (D141100000414002) et Licence international (http: //creativecommons org /licences /par /4. 0 /.), ce qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que vous donniez le crédit approprié à l'auteur d'origine (s) et la source, fournir un lien vers la licence Creative Commons, et indiquer si des modifications ont été apportées. Dédicace renonciation Creative Commons Public Domain (http:. //Creativecommons org /publicdomain /zéro /1. 0 /) applique aux données mises à disposition dans cet article, à moins d'indication contraire
concurrence. intérêts
les auteurs déclarent qu'ils ont aucun conflit d'intérêts. le JJ contributions des
auteurs de l'étude conçue. ZL et SA ont participé à la conception de l'étude, les données recueillies, a effectué l'analyse statistique, et rédigé le manuscrit. ZB, AW, XW, FS, XJ, YZ et ZX a participé à la coordination et a contribué à la rédaction du manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

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