Klinické štúdie úrodu lymfatických uzlín s uhlíkovými nanočasticami v pokročilým karcinómom žalúdka: prospektívna randomizovaná štúdia

Klinické štúdie úrodu lymfatických uzlín s uhlíkovými nanočasticami v pokročilým karcinómom žalúdka: prospektívna randomizovaná štúdia
abstraktné
pozadia
Cieľom tejto štúdie je vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť nanočastíc uhlíka (CNPS) pre zber lymfy uzly (LNS) u pokročilého karcinómu žalúdka (AGC).
Metódy
Pacienti s neliečeným resekabilním AGC boli oprávnené na zaradenie do tejto štúdie. Všetci pacienti boli náhodne rozdelení do dvoch podskupín. V experimentálnej skupine, 1,0 ml CNP bol injikovaný do subserosa žalúdka okolo nádoru pred gastrektómii s D2 rozrábke. Rovnaký postup bol vykonaný priamo bez farbív v kontrolnej vetve. Po chirurgickom zákroku, LNS zozbieraného, ​​farebné LNS boli spočítané a priemery boli merané pomocou skúšajúceho a patológom.
Výsledky
Tridsať pacientov bolo zaradených do štúdie. Pozorovali sme žiadne vážne nežiaduce účinky spojené s injekciou CNP. Rýchlosť farebnej LNS bol 46,6%. Priemerný počet zozbieraných LNS bolo v experimentálnej väčšie než u kontrolnej skupiny (38,33 vs 28,27, p
= 0,041). Menší priemer LNS bol zaznamenaný v experimentálnom ramene (3,32 vs 4,30 mm, p = 0,023)
. Okrem toho sme vyvinuli model pre predikciu celkový počet LNS na základe údajov z CNP farbených LNS a metastatických LNS (MLN).
Závery
CNP je bezpečný materiál. Lekári by mohla zožať viac LNS u pacientov s AGC. Úroda zvýšeného počtu menších priemerov LNS môže byť prospešná. Ďalšie štúdie je zaručené, aby sa preukázala modelu praktickosť.
Kľúčové
Uhlíkové nanočastice Advanced rakovina žalúdka D2 gastrektómii LN žatvu abstraktu tohto dokumentu bola prijatá za plagátové oznámení na 2015 druhy rakoviny zažívacieho ústrojenstva sympózia.
Pozadie
Hoci rakovina žalúdka sa znížil z bytia najčastejšou rakovinou v roku 1975 na bytia piatou najčastejšou nádor v roku 2012, to zostane treťou najčastejšou príčinou úmrtí na rakovinu po celom svete, čo prispieva k 723,000 úmrtí ročne [1, 2]. Skríning a široko založená povedomie o tejto chorobe sa zlepšila identifikačné sadzby rakoviny v ranej fáze a vynikajúce prežitie. Avšak, v porovnaní s niektorými vyspelými krajinami, ako je Japonsko, väčšina pacientov je diagnostikovaných s pokročilým karcinómom žalúdka (AGC) v Číne, čo predstavuje liečebný problém.
Gastrektómii D2 lymfatických uzlín (LN) pitve je štandardná liečba pre AGC v Ázii kvôli zlepšeniu prežitie a nízkou mierou komplikácií [3, 4]. Podobná štúdia výsledok bol nedávno publikovaný na základe údajov z západných krajín [5]. Tam bol žiadna diskusia o nutnosti pitvať lymfatických uzlín. Vo svetle pokynov, histopatologické vyšetrenie najmenej 15 regionálnych lymfatických uzlín je nutné presne priradiť kategórii N pre karcinómu žalúdka. Je zaujímavé, že nepochybne odráža prínos migrácie fázy a rozoberá ďalšie metastatické LNS, čo predstavuje kvalitu operácie, celkové prežívanie (OS) postupne zlepšila s vyššie počty LN [6-8]. Na základe týchto výsledkov sme sa pokúsili vyvinúť metódu na získanie viac LNS. V iných štúdiách, lymfatické značkovacích látok, vrátane farbenie materiálov, ktoré boli použité pre túto potrebu [9]. Uhlíkové nanočastice (CNPS) sú realizovateľné materiál pre zber lymfatické uzliny v našom pracovisku.
CNPS so strednou veľkosťou 150 nm, môže byť prevedený do selektívne lymfatického systému po injekcii do tkaniva. Scezovacího Regionálne lymfatické uzliny sú tak čiernej farby, ktorá môže poskytnúť návod pre chirurga počas uzlín a pomoct úrodu lymfatické uzliny po operácii, a to najmä menších LNS. Avšak, nie je dostatok dôkazov pre jeho účinnosť pre tieto účely. Z tohto dôvodu sme vykonali prospektívnej randomizovanej kontrolovanej štúdii na lymfatických uzlín vitálne farbenie pre LN pitve a úrodu v AGC.
Metódy
pacientov
Tridsať dva 20- až 80 rokov staré operovaných pacientov AGC od decembra 2013 do júna 2014 diagnostikovaná patologickým biopsiu, réžiu výpočtovej tomografie (CT) a endoskopické ultrasonografia (EUS), ktorý mal žiadnu predchádzajúcu liečbu, boli vybrané pre tento proces. Všetci pacienti boli diagnostikovaní pomocou multidisciplinárneho tímu a za predpokladu, písomný informovaný súhlas pred zákrokom. Kritériá vylúčenia boli nasledovné: resekcia R0 nebol dosiahnutý gastrektómii D2 lymfadenektómia v súlade s pokynmi Japanese žalúdka liečby rakoviny 2010 (Ver.3) [10], ktoré majú alergickú reakciu, tehotenstvo, alebo je sa ukázalo ako štádium T1 alebo M1 po operácii. Dvaja pacienti boli vylúčení; jeden bol patologicky diagnostikovaný v štádiu T1 a druhý bol cytológia pozitívny laparoskopickej prístupom. Takto bolo analyzovaných 30 pacientov. Obrázok 1 ukazuje schému skúšobný. Obr. 1 schéma Trial
CNP farbenia, ktorý je otvorený gastrektómii s D2 pitvy a žatvu lymfatických uzlín
Pacienti boli zaradení pred začatím prevádzky podľa randomizovanej tabuľky generovaných štatistík (Yan Zhang). Všetci boli náhodne rozdelení do dvoch podskupín. V experimentálnej skupine, 1,0 ml CNP (uhlíkové nanočastice suspenzia vstrekovanie, 1 ml /50 mg, Chongqing, Čína) bol injikovaný do subserosa žalúdka v piatich bodoch okolo nádoru v priemere (0,2 ml v každej základnej bod susediace lézie, obr. 2a) 10 min pred otvoreným gastrektómii s D2 rozrábke. V distálnej gastrektómii (DG, Obr. 2c), voľný proximálny okraj najmenej 4 cm bolo nutné v súlade s pokynmi žalúdočných liečby rakoviny japonskej žalúdočné rakovinové asociácie (ver. 3). En bloc excesie bola vykonaná v lymfatických uzlinách stanice nos. 1, 3, 4SB, 4d, 5, 6, 7, 8, 9, 11p, 12a a 14 V prípade, metastázy bol veľmi podozrivý č. 6. Okrem toho, nos. 2, 11d a 10 boli resekovány celkom gastrektómii (TG, obr. 2b). Rovnaký gastrektómia sa vykonáva priamo bez farbív v kontrolnej vetve. Obrázky či videá zákroku boli hodnotené celého tímu v našom oddelení po operácii, aby zabezpečili, že štandardné D2 gastrektómii bola vykonaná. Obr. 2 Uhlíková nanočastice boli injikované do subserosa žalúdka okolo nádoru; šípky
ukazujú miesta vpichu. b D2 pitva vykonáva v totálnej gastrektómii; slezina konzerváciu stanice nie. 10 bola vykonaná resekcia. SV
slezinnej cievy, PGA
zadné žalúdočné tepny. c D2 pitva vykonáva v distálnej gastrektómii; sú zobrazené časti členitý LNS. Cha
pečeňové tepna, LGA
vľavo žalúdočné tepny, LGV
vľavo žalúdočné žilu, RGV
správne žalúdočných ciev DS
dvanástorníka pahýľ.
Po operácii vyšetrovateľa (Sheng Ao ) zozbieraný lymfatických uzlín s patológov (10 min pre exempláre každého pacienta) a zároveň počítajú farebné LNS. Tkanivá boli fixované v formalínu roztoku a vložený do parafínu pre histologické vyšetrenie s H &E farbenie. Potom boli merané priemery každého LN.
Táto štúdia bola navrhnutá ako jeden stred prospektívnej štúdie. Tento postup bol schválený etickou komisiou nemocnice v Pekingu rakoviny. Protokol štúdie bol prepustený na ClinicalTrials.gov (ID: NCT02123407).
Dizajn štúdie
Primárnym výstupom bola pre výpočet množstva nazhromaždených LNS. Druhé opatrenie výsledkom bolo priemer zozbieraných LNS, ktorá bola zameraná na získanie maximálnej rozmer závislosti na rôznych stupňoch obtiažnosti vyzdvihnutie LNS. Okrem toho, doba prevádzky, krvácanie, a komplikácie boli porovnané medzi dvoma skupinami sa potvrdzujú bezpečnosť CHNNB.
Respektíve, priemerný počet lymfatických uzlín sme sa zberá v pokročilých prípadov rakoviny žalúdka, bez CNP bol 28,76 ± 1,14. Veľkosť vzorky bola nastavená na 30 (15), každá skupina na základe predpokladu, že očakávaný počet LNS by mala zvýšiť aspoň raz, s obojstranným alfa vo výške 5% a aspoň 90% výkonu. Plánované trvanie prírastku bolo 7 mesiacov. Všetky štatistické analýzy boli vykonané pomocou softwaru SPSS 17.0.
Výsledky
pozadí faktorov, perioperačnej výsledky, patologické nálezy, a výsledky operácie súvisiace boli uvedené v tabuľke 1. veku, BMI, umiestnenie, chirurgia, a patologické etapa tumor neboli významne odlišné u oboch skupín, ani sa prevádzková doba, krvácanie, a komplikácie. Žiadne alergie a žiadne toxické reakcie ani vedľajšie účinky injekcie CNP boli zaznamenané v žiadnom case.Table 1 Klinické charakteristiky pacientov
Variabilný
vzor skupiny
experimentálnej skupiny

Ovládací
p
hodnota *
Sex
Muž
10 (9,5)
9 (9,5)
0,705
Žena
5 (5,5)
6 (5,5)
vek (roky) Hotel > 70
2 (1.5)
1 (1,5)
50-70
11 ( 9.5)
8 (9.5)
0,380 Hotel < 50
2 (4.0)
6 (4.0)
BMI
25,45 ± 3,60
23,80 ± 2,44
0,155
typ Lauren
Črevné Sims 3 (3.0) Sims 3 (3.0)
Nonintestinal
12 (12,0)
12 (12,0)
1,000
Umiestnenie
Horní
5 (4,5)
4 (4.5)
Strednom
2 (3.0)
4 (3,0)
0,788
Dolné
8 (7.5)
7 (7,5)
chirurgia
DSG
7 (7,0)
7 (7,0)
TG
8 (8,0)
8 (8,0)
1,000
Stage
IB
0 (1,0)
2 (1.0)
II
5 (6,0)
7 (6,0)
0,242
III
10 (8,0)
6 (8.0)
prevádzková doba (min)
214,7 ± 42,9
212,9 ± 55,7
0,922
krvácanie (ml)
110,0 ± 63,2
98,7 ± 66,2
0,635
komplikácie
Áno
5 (4,0) Sims 3 (4,0)
Nie
10 (11,0)
12 (11.0)
0,682
* analyzované pomocou Studentov
testu alebo testu χ
2
zozbieraného LNS každého pacienta a každej stanici boli popísané na obr. 3a, c, kde významné rozdiely možno nájsť medzi číslami staníc. 1 a 3 v oboch skupinách. Rýchlosť farebnej LNS bol 46,6% v experimentálnom ramene (obr. 3b). Priemerný počet zozbieraných LNS bolo v experimentálnej väčšie než u kontrolnej skupiny (38,33 vs 28,27, p = 0,041
, tabuľka 2). Žiadne významné rozdiely boli zistené na prítomnosť metastáz preskakovanie medzi oboma skupinami (0/15 vs 0/15). Pomer LN metastáz pozitívnych pacientov bola vyššia ako u kontrolnej skupiny (14/15 vs 7/15, p
= 0,014), zatiaľ čo počet metastatických LNS (MLN) nelíšila (p
= 0,126, obr. 3b). Ak chcete zistiť, prečo je počet LNS bola väčšia s liečbou CNP, boli vykonané ďalšie prieskumné analýzy priemerov LN (obr. 4a). V experimentálnej skupine, patologické priemery LN v rozmedzí od 0,5 do 15,0 mm, s priemerom 3.32 mm. Nie neočakávane, stredný priemer 4,30 mm, s rozsahom od 0,5 do 20,0 mm, bol zaznamenaný v kontrolnej skupine (tabuľka 3). Menší priemer na stanicu č. 1 a 3 by mohla byť pozorovaná v experimentálnom ramene, aj keď to nebolo štatisticky významné (Obr. 4b, c). Obr. 3 Zozbierané LNS od každého pacienta. b Celkový počet zozbieraných LNS a metastatických LNS v experimentálnych a kontrolných skupín. c zozbieraného LNS od každej stanici
Tabuľka 2 Priemerný počet zozbieraných LNS EU Počet
Prostriedky lymfatických uzlín
p
hodnota
experimentálne skupina
15
38,33
Kontrolná skupina
15
28,27
0,041
obr. 4 priemerným priemery LNS na každého pacienta. b stredný priemer LNS v stanici nie. 3. C Priemerná priemer LNS v stanici nie. 1
Tabuľka 3 Priemerný priemer nazhromaždených LNS EU Počet
Prostriedky Priemer (mm)
p
hodnoty
experimentálnej skupine
15
3,32
Kontrolná skupina
15
4,30
0,023
pokúsili sme sa navrhnúť model pre predpovedanie celkového počtu LNS na základe údajov o CNP-farbenie a LNS MLN využitím štatistického lineárne regresného modelu (tabuľka 4). Tento model sa ukázalo byť nasledujúce lineárne rovnice: $$ Y = 11,628 + 1.062X1 + 1.126X2 $$ Tabuľka 4 Model pre predpovedanie celkového počtu LNS
Model
β

SE
t
p
spoločností
Constanta
11,628 7,839
1,483 0.164
CNP -staining LNS
1,062 0,329
3,223 0,007
Metastatická LNS
2,373 1,126
0,475 0,035
R
štvorcových
0,537 veľkosť
vzorky
15
Závislá premenná: počet lymfatických uzlín (Y
); prediktory: konštantný, CNP-farbenie LNS (X
1), metastatické LNS (X
2)
aGender, veku, BMI, umiestnenie, ordinácii, prevádzková doba, krvácanie, priemer a patologické štádium boli zahrnuté
Diskusia
lymfatické značkovacie látky, ako je napríklad metylénová modrá, indocyanine zelená, a intraoperačním žiarenie techniku ​​s gama sondou, bol široko používaný ako vodítko pre vyhľadávanie lymfatických uzlín a pitva za niekoľko rokov [11, 12]. To bolo pôvodne potvrdené, že lymfatické značkovacie látky boli užitočné pre zlepšenie OS zberom viac LNS. V skutočnosti, ako chirurgovia a patológovia majú ťažkosti úrodu LN pretože ich rušné pracovné zaťaženie, najmä v Číne, ktorá má najväčší počet ľudí na svete. Okrem toho, žiadne ideálnym materiálom boli nájdené v dôsledku obmedzenia ich efektivity farbenie pomerne komplikované lymfatický tok žalúdočného systému, radiačného poškodenia a náklady. Častice uhlíka, ktoré sú výhodné, lacné a široko dostupné v nemocniciach, boli použité inými pre LN farbenie a bolo preukázané, že je bezpečné [13, 14]. Rovnako tak v našej štúdii sa neobjavila žiadna CNP súvisiace došlo k nežiaduce účinky, neexistuje žiadny osobitný krvácanie, dĺžka zákroku nebolo predĺžené, a neboli pozorované žiadne ďalšie komplikácie.
Prospektívnej randomizovanej kontrolovanej štúdii bol určený predovšetkým pre testovanie účinnosti o CNP. V procese výskumu dizajnu, bol považovaný za spôsob injekcie. Vzhľadom k tomu, lymfatické cievy sú navzájom spojené prostredníctvom komunikačným vetvy v žalúdočnej stene, ktorá expanduje vo zvislom smere, mnoho výskumníkov zastávali názor, že vstrekovacie metódy sú rovnako účinné pri farbení lymfatických uzlín v AGC [15, 16]. Získali sme podobné výsledky v predbežnom pokuse; preto sme vybrali vykonať subserózními injekciu farbivá, ktorá je jednoduchšia a účinnejšia metóda, pri otvorenej operácie. Naše farbenie predstavovala 46,6%, o niečo nižšia ako sadzba hlásené v japonských štúdií o skoré rakoviny žalúdka [17]. Tam by mohlo byť pre tento rozdiel dvoch dôvodov. Po prvé, lymfatické cievy boli blokované nádoru AGC. Na druhej strane, viac LNS od stanice N2 boli vyňaté v AGC pre rozvoj žalúdočné chirurgie, ktorý bol ťažšie škvrny z dôvodu vzdialenosti a lymfatického komplexné nádoba štruktúry.
Je zrejmé, že viac LNS zozbieraného u pacientov s CNP farbenie (38,33 vs. 28,27). Rozdiel súhlasil so zistením Catarci pomocou aplikácie CH40 (druh farbivá materiálu) [18]. Avšak, sme získali väčší počet LNS a lepšie štandardné gastrektómii s D2 pitve. Analýza podskupiny nepreukázala žiadne ďalšie MLN zozbieraného v experimentálnej skupine, ktorá by mohla byť vzhľadom k veľkosti vzorky. Na druhej strane, čím vyšší pomer pacientov LN metastáz pozitívnych než u kontrolnej skupiny, je uvedené, že CNP by mohli pomôcť zlepšiť rýchlosť objavu metastatického LN, ale viac štúdie sú potrebné na preukázanie výsledku.
K preskúmaniu, prečo by sme mohli zožať viac LNS s CNP, sme merali maximálny priemer každého LN za uspokojivý výsledok. Iba ponúkame dáta v detaile. Z hľadiska prevádzky, en bloc excesie LNS môže byť úplná, pretože boli odlíšené ľahšie z tukového tkaniva v prípade, čiernej farby. Okrem toho, niektoré malé LNS (menej ako 2,0 mm) by nemali byť ponechané (obr. 5), v prípade, že mikrometastáz, čo by mohlo mať veľmi dôležitý vplyv na N zastávok a liečebných stratégií. Tiež sme si uvedomili, že najväčší rozdiel stalo v stanici nos. 1 a 3. Aj keď to nie je štatisticky významný klinický hodnota by nemala byť ignorovaná, pretože ďalšie malé LNS boli zozbierané. Medzitým zaujatosť v našej podskupine analýzy bolo nevyhnutné, aby viac štúdie by mali byť navrhnuté tak, aby tieto údaje o každej stanici LN. Obr. 5 Malé LNS boli zafarbené pomocou uhlíkových nanočastíc tak, že by nemala byť ponechaná v prípade mikrometastáz (šípky ukazujú
malé LNS)
Nakoniec sme vytvorili prognostický model hodnotiť kvalitu operácie, ak bola CNP použité. Vzhľadom na to, že je dôležité štatistiky bol zaznamenaný, stále viac a viac vedcov, ako Gretschel [19] spojili ju s medicínou riešiť klinické problémy. Do istej miery náš model môže pomôcť lekári preskúmať vlastnú prácu odstraňovanie LNS s cieľom zlepšiť ich operačné schopnosti. Napríklad lekári mohli porovnať ich resekované LNS na predpovedajúci číslo vypočítané s týmto modelom pre hodnotenie kvality prevádzky. Avšak, táto práca by mali byť testované vo viacerých prípadoch.
Závery
Naše výsledky ukazujú, že CNP bol bezpečný materiál, a že chirurgovia mohli zožať viac LNS s ním v prípadoch AGC, ktoré by mohli ťažiť z ich úrody zvýšenú počet menších LNS. Tento model sme vybudovali v tejto štúdii by mohol hrať úlohu pri hodnotení schopnosti chirurga a ich výcvik. Avšak je potrebné ďalšie štúdie, aby preukázal svoju praktickosť.
Poznámky
Abstrakt tohto dokumentu bola prijatá za plagátové oznámení na 2015 druhy rakoviny zažívacieho ústrojenstva Symposium.
Deklarácia
Poďakovanie
Tento výskum bol podporovaný Pekingu Mestského Science and Technology Foundation Komisie (D141100000414002) a National High Technology program výskumu a vývoja Číny (863 program) (2012AA02A203-B01).
Otvoriť AccessThis článok je distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution 4.0 medzinárodná licenčné (http: //Creative Commons org /licencie /od /4/0)., ktorý umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, ak budete venovať náležitú úver na pôvodného autora (y) a zdroj, poskytnúť odkaz na licenciu Creative Commons, a uviesť, či boli vykonané zmeny. Venovanie vzdanie Creative Commons Public Domain (http: //. Creative Commons org /public domain /nula /1 0 /) sa týka údajov, ktoré boli k dispozícii v tomto článku, ak nie je uvedené inak
Konkurenčné. záujmy
autori vyhlasujú, že nemajú žiadne protichodné záujmy. podieľanie sa
autori '
JJ predstavil štúdiu. ZL a SA sa podieľal na dizajne štúdie, zber dát, vykonal štatistické analýzy, a navrhol rukopis. ZB, AW, XW, FS, XJ, YZ a ZX sa podieľali na jeho koordináciu a pomohol navrhnúť rukopis. Všetci autori čítať a schválená konečná rukopis.

• Sérum trojlístok faktor 3 je sľubná neinvazívna biomarker pre žalúdočné skríningu rakoviny: od A monocentrická štúdie kohorta v China
• Účinok interleukíny-1β na proliferáciu žalúdočných epiteliálnych buniek v culture