Klinische Studie der Ernte Lymphknoten mit Kohlenstoff-Nanopartikeln in fortgeschrittenem Magenkrebs: eine prospektive randomisierte trial

Klinische Studie der Ernte Lymphknoten mit Kohlenstoff-Nanopartikeln in fortgeschrittenem Magenkrebs: eine prospektive randomisierte Studie
Zusammenfassung
Hintergrund
Das Ziel der diese Studie ist die Effizienz und Sicherheit von Kohlenstoff-Nanopartikeln (CNP) zum Ernten Lymphknoten (LNS) in Fällen von fortgeschrittenem Magenkrebs (AGC).
Methoden
Patienten mit zuvor unbehandeltem resectable AGC geeignet waren für die Aufnahme zu bewerten in diese Studie. Alle Patienten wurden in zwei Untergruppen randomisiert zugeordnet. In der Versuchsgruppe wurden 1,0 ml CNP wurde in die Subserosa des Magens um den Tumor vor Gastrektomie mit D2 Präparation injiziert. Das gleiche Verfahren wurde in der Kontrollgruppe direkt ohne färbende Material durchgeführt. Nach der Operation wurden LNs geerntet wurden gefärbt LNs gezählt, und die Durchmesser wurden durch die Ermittler und Pathologen gemessen.
Ergebnisse | Dreißig Patienten wurden in die Studie aufgenommen. Wir beobachteten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf CNP Injektion bezogen. Die Rate der gefärbten LNs war 46,6%. Die mittlere Zahl der geernteten LNs war größer in der experimentellen als in der Kontrollgruppe (38,33 vs 28,27, p
= 0,041). Ein kleinerer Durchmesser LNs wurde im experimentellen Arm (3,32 vs 4,30 mm, p = 0,023
) aufgezeichnet. Darüber hinaus entwickelten wir ein Modell für die Gesamtzahl der LNs die Vorhersage auf der Grundlage der Daten von CNP-gefärbten LNs und metastatischen LNs (MLNs).
Schlussfolgerungen
CNP ein sicheres Material ist. Chirurgen könnten mehr LNs bei Patienten mit AGC ernten. Die Ernte einer erhöhten Anzahl von kleineren Durchmessern LNs kann vorteilhaft sein. Weitere Studien sind garantiert das Modell der Praktikabilität zu demonstrieren.
Schlüsselwörter Kohlenstoff-Nanopartikel mit fortgeschrittenem Magenkrebs D2 Gastrektomie LN die Zusammenfassung dieser Papier Ernte hat für Posterpräsentation zu den 2015 Gastrointestinal Cancers Symposium angenommen.
Hintergrund
Obwohl Magenkrebs aus ist die häufigste Krebserkrankung im Jahr 1975 verringerte sich im Jahr 2012 die fünfthäufigste Neoplasie zu sein, ist es die dritthäufigste Ursache für Krebstod bleibt weltweit jährlich 723.000 Todesfälle beitragen [1, 2]. Screening und breit angelegtes Bewusstsein für die Krankheit hat die Erkennungsraten von Krebs frühzeitig und überlegene Überleben verbessert. Doch im Vergleich mit einigen entwickelten Ländern wie Japan, die Mehrheit der Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs (AGC) in China diagnostiziert, die eine Behandlung Herausforderung.
Gastrektomie mit D2 Lymphknoten (LN) Präparation ist die Standard-Behandlung für AGC in Asien wegen der Überlebensvorteil und niedrigen Komplikationsrate [3, 4]. Eine ähnliche Studie Ergebnis wurde vor kurzem mit Daten aus westlichen Ländern veröffentlicht [5]. Es gab keinen Streit über die Notwendigkeit der Lymphknoten sezieren. Im Lichte der Richtlinien ist histopathologische Untersuchung von mindestens 15 regionalen Lymphknoten erforderlich, um genau die N-Kategorie für Magenkarzinom zuweisen. Erstaunlicherweise zweifellos den Beitrag der Stufe der Migration zu reflektieren und mehr metastasierendem LNs sezieren, was die Qualität des Betriebs verbessert das Gesamtüberleben (OS) schrittweise mit höheren LN zählt [6-8]. Basierend auf diesen Ergebnissen haben wir versucht, ein Verfahren zu entwickeln, um mehr LNs erhalten. In anderen Studien wurden lymphatische Tracern, einschließlich Farbstoffmaterialien, verwendet worden, um diesen Bedarf zu erfüllen [9]. Kohlenstoff-Nanopartikel (CNP) sind ein praktikables Material zum Ernten von Lymphknoten in unserer Abteilung.
CNPs mit einer mittleren Größe von 150 nm kann durch die Lymphgefäße nach der Injektion in das Gewebe selektiv aufgenommen werden. Die Trockenlegung regionalen Lymphknoten sind dabei schwarz gefärbt, die während Lympknotendissektion Führung für den Chirurgen liefern können und Ernte Lymphknoten nach der Operation helfen, vor allem kleinere LNs. Allerdings gibt es nicht genügend Beweise für ihre Wirksamkeit für diese Zwecke zu rechtfertigen. Daher führten wir in AGC eine prospektive randomisierte kontrollierte Studie auf Lymphknoten Vitalfärbung für LN Dissektion und Ernte aus.
Methods
Patienten
Zweiunddreißig 20- bis 80-jährigen resectable AGC Patienten ab Dezember 2013 bis Juni 2014 durch pathologische Biopsie diagnostiziert, durch Computertomographie (CT) und Endosonographie (EUS) inszeniert, die keine vorherige Behandlung hatte, wurden für diese Studie ausgewählt. Alle Patienten wurden von einem multidisziplinären Team diagnostiziert und eine schriftliche Einverständniserklärung vor der Operation zur Verfügung gestellt. Die Ausschlusskriterien waren wie folgt: R0-Resektion nicht durch Gastrektomie mit D2 Lymphadenektomie nach japanischen Magenkrebs Behandlungsrichtlinien 2010 (ver.3) [10], mit einer allergischen Reaktion erreicht wurde, schwanger zu sein, oder nachgewiesen werden Stufe T1 zu sein oder M1 nach der Operation. Zwei Patienten wurden ausgeschlossen; man wurde pathologisch wie in der T1-Stadium diagnostiziert und der andere war Zytologie positiv durch eine Laparoskopie. So wurden 30 Patienten untersucht. Abbildung 1 zeigt die Versuchsschema. Feige. 1 Testschema
CNP-Färbung, offene Gastrektomie mit D2 Dissektion und Lymphknoten Ernte
Die Patienten vor der Operation nach einer randomisierten Tabelle durch die Statistiker (Yan Zhang) erzeugt eingeschrieben waren. Alle wurden zufällig in zwei Untergruppen zugeordnet. In der Versuchsgruppe, 1,0 ml CNP (Kohlenstoff-Nanopartikel-Suspension-Injektion, 1 ml /50 mg, Chongqing, China) wurde an fünf Punkten rund um den Tumor im Durchschnitt (0,2 ml in jeder Himmelsrichtung in die Subserosa des Magens injiziert neben die Läsion, Abb. 2a) 10 Minuten vor dem offenen Gastrektomie mit D2 Dissektion. Im distalen Gastrektomie (DG, Abb. 2c), eine freie proximalen Rand von mindestens 4 cm wurde nach erforderlich sind, um den Magenkrebs Behandlungsrichtlinien des japanischen Gastric Cancer Association (ver. 3). En bloc-Exzision wurde in Lymphknoten von Station Nr getan. 1, 3, 4SB, 4d, 5, 6, 7, 8, 9, 11p, 12a und 14 V, wenn die Metastasierung wurde keine stark vermutet. 6. Außerdem Nr. 2, 11d und 10 wurden in den gesamten Magen (TG, Abb. 2b) reseziert. Das gleiche Gastrektomie wurde in der Kontrollgruppe direkt ohne färbende Material durchgeführt. Bilder oder Videos von der Operation wurden durch das gesamte Team in unserer Abteilung nach der Operation ausgewertet, um sicherzustellen, dass ein Standard-D2 Gastrektomie durchgeführt wurde. Feige. 2 eine Kohlenstoff-Nanopartikel wurden in die Subserosa des Magens um den Tumor injiziert; die Pfeile
die Injektionsstellen zeigen. b D2 Dissektion in Gastrektomie durchgeführt wird; Milz erhalt Station Nr. 10 wurde reseziert. SV
Milzgefäße,
PGA hinteren Magenarterie. c D2 Dissektion in distalen Gastrektomie durchgeführt wird; Abschnitte der zerlegten LNs gezeigt. CHA
gemeinsame Leberarterie, LGA
Magenarterie links, LGV
Magen-Ader gelassen,
RGV
rechten Magengefäße, DS Duodenalstumpf.
Nach der Operation, die Ermittler (Sheng Ao ) geerntet den Pathologen die Lymphknoten mit (10 min für jede Proben des Patienten) und gleichzeitig die farbigen LNs gezählt. Die Gewebe wurden in Formalin-Lösung und in Paraffin eingebettet für die histologische Untersuchung mit H & E-Färbung. Dann wurden die Durchmesser der einzelnen LN gemessen.
Diese Studie wurde als Single-Center-prospektiven klinischen Studie konzipiert. Das Verfahren wurde von der Ethikkommission der Peking Cancer Hospital genehmigt. Das Studienprotokoll wurde auf ClinicalTrials.gov (ID: NCT02123407) freigegeben.
Designstudie
Der primäre Endpunkt, die Anzahl der geernteten LNs zu berechnen war. Der zweite Endpunkt war der Durchmesser der geernteten LNs, die die maximale Dimension zu erhalten, zielte darauf ab, den Grad der Schwierigkeit des Aufnehmens LNs zu reflektieren. Darüber hinaus Betriebszeit, Blutungen und Komplikationen wurden zwischen den beiden Gruppen verglichen, um die Sicherheit von CNP zu bestätigen.
Beziehungsweise war die durchschnittliche Zahl der Lymphknoten wir bei fortgeschrittenem Magenkrebsfälle ohne CNP geerntet 28,76 ± 1,14. Die Stichprobengröße wurde bei 30 (15 pro Gruppe) basierend auf der Annahme, dass die erwartete Anzahl von LNs durch mindestens eine, mit einem zweiseitigen Alpha von 5% und mindestens 90% der Leistung erhöhen sollte. Die geplante Dauer der Perioden war 7 Monaten. Alle statistischen Analysen wurden mit SPSS 17.0 Software durchgeführt.
Ergebnisse | Die Hintergrundfaktoren, perioperative Ergebnisse, pathologische Befunde und betriebsbezogenen Ergebnisse wurden in Tabelle 1 Alter, BMI, Standort, Chirurgie und pathologischen Stadium gezeigt Tumor unterschieden sich nicht signifikant in den beiden Gruppen, noch waren die Betriebszeit, Blutungen und Komplikationen. Keine Allergien und keine toxischen Reaktionen oder Nebenwirkungen der Injektion von CNP wurden in allen case.Table 1 klinischen Merkmale der Patienten
Variable
Muster Gruppe aufgezeichnet
Experimental Gruppe

Steuerung
p
Wert *
Sex
Male
10 (9.5)
9 (9,5)
0.705
Weiblich
5 (5.5)
6 (5.5)
Alter (Jahre)
> 70
2 (1.5)
1 (1.5)
50-70
11 ( 9.5)
8 (9.5)
0.380
< 50
2 (4.0)
6 (4.0)
BMI
25,45 ± 3,60
23,80 ± 2,44
0.155
Lauren Typ
Intestinale
3 (3.0)
3 (3.0)
Nonintestinal
12 (12,0)
12 (12,0)
1.000
Lage
Ober
5 (4.5)
4 (4.5)
Mitte
2 (3.0)
4 (3.0)
0.788
Lower
8 (7.5)
7 (7.5)
Chirurgie
DSG
7 (7.0)
7 (7.0)
TG
8 (8,0)
8 (8,0)
1.000
Bühne
IB
0 (1.0)
2 (1.0)
II
5 (6.0)
7 (6,0)
0.242
III
10 (8,0)
6 (8.0)
Betriebszeit (min)
214,7 ± 42,9
212,9 ± 55,7
0.922
Blutung (ml)
110,0 ± 63,2
98,7 ± 66,2
0,635
Complication
Ja
5 (4.0)
3 (4.0)
Kein
10 (11,0) 12
(11.0)
0.682
* analysiert von Student t
Test oder dem χ
2 Test
die geernteten LNs eines jeden Patienten und jede Station wurden in beschrieben. 3a, c, bei denen signifikante Unterschiede zwischen den Stations nos gefunden werden. 1 und 3 in den beiden Gruppen. Die Rate der gefärbten LNs war 46,6% im experimentellen Arm (Abb. 3b). Die mittlere Zahl der geernteten LNs war größer in der experimentellen als in der Kontrollgruppe (38,33 vs 28,27, p = 0,041
, Tabelle 2). Keine signifikanten Unterschiede wurden auf das Vorhandensein von Metastasen Sprung zwischen zwei Gruppen (0/15 vs 0/15) gefunden. Das Verhältnis der LN Metastase-positiven Patienten war höher als die der Kontrollgruppe (14/15 vs 7/15, p
= 0,014), während die Zahl der metastatischen LNs (MLNs) nicht verschieden war (p
= 0,126, Abb. 3b). Um festzustellen, warum die Zahl der LNs größer mit CNP Behandlung war, zusätzliche Sondierungsanalysen LN Durchmesser wurden durchgeführt (Abb. 4a). In der Versuchsgruppe lag pathologischer LN Durchmesser von 0,5 bis 15,0 mm, mit einem Mittelwert von 3,32 mm. Nicht unerwartet einen mittleren Durchmesser von 4,30 mm mit einem Bereich von 0,5 bis 20,0 mm wurde in der Kontrollgruppe (Tabelle 3) aufgezeichnet. Ein kleinerer Durchmesser in der Station Nr. 1 und 3 konnte im experimentellen Arm beobachtet werden, obwohl dies statistisch nicht signifikant war (Fig. 4b, c). Feige. 3 einem abgeernteten LNs von jedem Patienten. b Gesamtzahl der geernteten LNs und metastatischen LNs in den Versuchs- und Kontrollgruppen. c geernteten LNs von jeder Station
Tabelle 2 Mittlere Anzahl der geernteten LNs
Anzahl
Mittel Lymphknoten Bei
p
Wert
Experimentelle Gruppe
15
38.33
Kontrollgruppe
15
28.27
0,041
Abb. 4 mit einem mittleren Durchmesser von LNs bei jedem Patienten. b mittlerer Durchmesser des LNs in der Station Nr. 3. c Durchmesser von LNs in der Station Mittlere Nr. 1 | Tabelle 3 Durchmesser der geernteten LNs Mittlere
Anzahl
Mittel Durchmesser (mm)
p
Wert
Experimental Gruppe
15
3,32
Kontrollgruppe
15
4.30
0,023 kaufen Wir basierend auf den Daten von CNP-Färbung LNs ein Modell zur Vorhersage der Gesamtzahl der LNs zu entwerfen versucht und MLNs durch statistische lineare Regressionsmodell-Verfahren (Tabelle 4) verwendet wird. Dieses Modell erwies sich die folgende lineare Gleichung zu sein: $$ Y = 11,628 + 1.062X1 + 1.126X2 $$ Tabelle 4 Modell für die Gesamtzahl der LNs die Vorhersage
Modell
β

SE
t
p
Constanta
11.628
7,839
1,483
0.164
CNP -staining LNs
1.062
0.329
3,223
0,007
Metastasiertem LNs
2,373
1.126
0.475
0,035
R
Quadrat
0.537
Probengröße
15
Abhängige Variable: Anzahl der Lymphknoten (Y
); Prädiktoren: Konstante, CNP-Färbung LNs (X
1), metastasierendem LNs (X
2)
Agender, Alter, BMI, Standort, Chirurgie, Betriebszeit, Blutungen, Durchmesser und pathologischen Stadium wurden eingeschlossen
Diskussion
Lymphatische Tracern, wie Methylenblau blau~~POS=HEADCOMP, Indocyaningrün und einer intraoperativen Bestrahlungstechnik mit einer Gamma-Sonde, wurden als Leitfaden für die Lymphknoten Suche und Dissektion seit einigen Jahren weit verbreitet [11, 12]. Es wurde zunächst bestätigt, dass lymphatische Tracern nützlich waren OS zu verbessern, indem mehr LNs Ernte. In der Tat haben die beiden Chirurgen und Pathologen Schwierigkeiten Ernte LN wegen ihrer geschäftigen Arbeitsbelastung, vor allem in China, die die höchste Zahl von Menschen in der Welt hat. Weiterhin wurden keine idealen Materialien aufgrund der Begrenzung ihrer Färbungseffizienz gefunden, die relativ komplizierte lymphatischen Flusses des Magensystems, Strahlenschäden und die Kosten. Kohlenstoffpartikel, bei denen es praktisch, kostengünstig und verfügbar weit in allgemeinen Krankenhäusern, wurden von anderen für LN-Färbung verwendet und wurden sicher gezeigt werden [13, 14]. Auch in unserer Studie keine CNP-Nebenwirkungen aufgetreten sind, gibt es keine zusätzliche Blutungen war, wurde die Länge der Operation nicht verlängert, und keine zusätzlichen Komplikationen wurden nicht beobachtet.
Dieser prospektiven randomisierten kontrollierten Studie wurde vor allem die Effizienz zu testen entworfen von CNP. Bei der Gestaltung Forschungsprozess wurde Injektionsverfahren berücksichtigt. Weil Lymphgefäße miteinander durch einen Verbindungszweig in der Magenwand verbunden sind, die sich vertikal ausdehnt, gehalten viele Forscher der Ansicht, dass Injektionsverfahren in Lymphknoten Anfärbung gleichermaßen effizient waren in AGC [15, 16]. Wir erhielten ähnliche Ergebnisse in einem Vorversuch; Daher wählten wir subseröse Farbstoffinjektion durchzuführen, was eine einfachere und wirksamere Methode während der offenen Chirurgie ist. Unsere Färbungsrate betrug 46,6% etwas niedriger als die Rate in der japanischen Studien über Magenfrühkarzinomen [17] berichtet. Möglicherweise gibt es zwei Gründe für diesen Unterschied. Erstens, mehr Lymphgefäße wurden durch den Tumor in AGC blockiert. Auf der anderen Seite, mehr LNs aus der N2-Station wurden in AGC für die Entwicklung des Magen-Operation zerlegt, die aufgrund der Entfernung und Lymphgefäß komplexe Struktur schwieriger waren zu färben.
Offensichtlich wurden mehr LNs bei Patienten mit CNP geerntet Färbung (38,33 vs 28,27). Der Unterschied stimmte Catarci Feststellung unter Verwendung von CH40 (eine Art von Farbstoffmaterial) [18]. Dennoch erhalten wir eine größere Anzahl von LNS und besseren Standard Gastrektomie mit D2 Dissektion. Jedoch zeigte Subgruppenanalyse nicht mehr MLNs in der experimentellen Gruppe geerntet wurden, die auf Grund sein könnte Größe zu probieren. Auf der anderen Seite, die höheren Verhältnis der LN Metastase-positiven Patienten ist als die der Kontrollgruppe zeigte, dass CNP die Entdeckung Rate von metastasierendem LN verbessern helfen könnte, aber weitere Untersuchungen sind das Ergebnis zu beweisen, benötigt.
Warum Um zu erforschen wir könnten mehr LNs mit CNP ernten wir den maximalen Durchmesser jeder LN für einen zufriedenstellenden Ergebnis. Nur bieten wir die Daten im Detail. Aus der Sicht der Operation, en bloc Exzision LNs könnte vollständig sein, weil sie von Fettgewebe leichter unterschieden wurden, wenn schwarz gefärbt. Darüber hinaus sind einige kleine LNs (< 2,0 mm) nicht links (Abb. 5) werden im Falle von Mikro, die einen sehr wichtigen Einfluss auf die N-Staging und Behandlungsstrategien haben könnte. Wir erkannten auch, dass der größte Unterschied in der Station Nr passiert ist. 1 und 3 nicht statistisch signifikant, Obwohl die klinische Wert nicht, weil mehr kleine LNs wurden geerntet ignoriert werden sollte. Inzwischen Bias in unserer Subgruppenanalysen war unvermeidlich, so dass weitere Studien sollte so gestaltet werden solche Daten jeder LN-Station zur Verfügung zu stellen. Feige. 5 Kleine LNs wurden von Kohlenstoff-Nanopartikeln gefärbt, so dass sie nicht im Falle von Mikro (Pfeile
die kleinen LNs zeigen) gelassen werden würde
Schließlich haben wir ein Prognosemodell eingerichtet, um die Qualität der Operation zu beurteilen, ob CNP war benutzt. Da die Bedeutung von Statistiken bemerkt wurde, immer mehr Wissenschaftler, wie Gretschel [19], haben sie mit Medikamenten kombiniert klinischen Probleme zu lösen. Bis zu einem gewissen Grad, kann unser Modell die Chirurgen helfen, ihre Arbeit zu entfernen LNs zu überprüfen, ihre operativen Fähigkeiten zu verbessern. Zum Beispiel Chirurgen könnten ihre reseziert LNs zur Vorhersage der Zahl vergleichen mit diesem Modell berechnet, um die Qualität der Operation zu bewerten. Allerdings sollte diese Arbeit in mehr Fällen getestet werden. Schlussfolgerungen
Unsere Ergebnisse zeigten, daß CNP ein sicheres Material ist und dass Chirurgen mehr LNs mit ihm in Fällen von AGC ernten kann, die aus der Ernte eines erhöhten profitieren könnten Anzahl kleinerer LNs. Das Modell, das wir in dieser Studie gebaut könnte eine Rolle spielen, der Chirurg Kapazität und ihre Ausbildung bei der Bewertung. Allerdings sind weitere Untersuchungen notwendig, seine Praktikabilität zu beweisen.
Hinweise
Die Zusammenfassung dieses Papiers wurde für Posterpräsentation zu den 2015 Gastrointestinal Cancers Symposium angenommen.
Erklärungen
Danksagung
Diese Forschung war von Beijing Municipal Wissenschaft und Technologie Kommission Foundation (D141100000414002) und der National High Technology Research und Development Program von China unterstützt (Programm 863) (2012AA02A203-B01).
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die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.
Beiträge der Autoren
JJ der Studie konzipiert. ZL und SA nahmen an der Gestaltung der Studie gesammelten Daten durchgeführt, um die statistische Analyse und entworfen, das Manuskript. ZB, AW, XW, FS, XJ, YZ und ZX nahm an seiner Koordination und half, das Manuskript zu entwerfen. Alle Autoren gelesen und genehmigt haben das endgültige Manuskript.

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