Familiarna rak želodca: odkrivanje dedni vzrok pomaga razumeti njeno etiology

familiarna raka želodca: odkrivanje dedni vzrok pomaga razumeti njeno etiologijo
abstract
po svetu, želodčni rak je eden izmed najpogostejših oblik raka, pri visoko obolevnost in smrtnost. Več okoljskih dejavnikov nagnjenost k razvoju raka želodca, kot Helicobacter pylori
okužbe, prehrana in kajenje. Družinska povezovanje raka želodca se kaže v 10% primerov, in približno 3% primerov raka želodca se pojavijo pri določanju dednih razpršeni raka želodca (HDGC). V družinah z HDGC, želodčnega raka predstavlja pri relativno mladih letih. Zarodne mutacije in v CDH1
gena, so glavni vzrok HDGC in so opredeljeni v približno 25-50% družin, ki izpolnjujejo stroga merila. Profilakse želodca je edina možnost, da se prepreči raka želodca pri posameznikih z CDH1
mutacije. Vendar pa je v večini družin z več primerov raka želodca ne more reproduktivnih genetska nepravilnost je treba opredeliti, zato preventivni ukrepi niso na voljo, razen splošnih nasvetov življenjskega sloga. Prihodnje raziskave bi se morali osredotočiti na iskanje novih genetskih dejavnikov predispozicije za vse vrste družinsko raka želodca.
Ključne besede
Rak želodca Genetics Dedni razpršeno rak želodca CDH1
E-kadherina Splošni uvod
Z ocenjenih 900.000 novih primerov na leto (8,6% vseh novih primerov raka, razen kožnega raka), rak želodca (GC) je četrta najpogostejša oblika raka na svetu. Čeprav se število hitro upada v zahodnem svetu, je še vedno drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka, z 740,000 smrti letno in 5-letno preživetje 20% na [1]. območja z visokim tveganjem vključujejo vzhodni Aziji (Japonska, Kitajska in Koreja), Vzhodna Evropa, in del Srednje in Južne Amerike. incidenčne stopnje so nizke v Severni Evropi, Severni Ameriki in Avstraliji [1]. Srednja starost ob diagnozi nad 60 let, rak želodca je predvsem bolezen starejših [2]. Le 6-7% bolnikov z rakom želodca obravnavani pred starostjo 50 in manj kot 2% pred starostjo 40 [2, 3].
Želodca karcinom je heterogena bolezen, ki se kaže v raznolikosti različnih histopatoloških sisteme razvrščanja [4]. Najpogosteje se uporablja, če so od WHO [4] in Laurén [5]. Praktična Shema Lauren deli GC grobem v tri glavne vrste; sta razpršenost tipa, črevesna tipa in skupina ostali sestavljena iz mešanega in nedoločeno vrsto [5]. Črevesne GC kaže žlezne ali cevaste komponent z različnimi stopnjami diferenciacije. Difuzna GC sestoji iz slabo kohezivnih posameznih celic brez tvorbe žleze. Pogosto pečatni prstan celice so prisotne; Zato se imenuje tudi karcinoma Pečatnjak celic [4]. V Severni Ameriki razporeditev različnih podtipov približno 50% čista črevesno, 35% čista razširjen in 15% mešano difuzna trakta [6]
Etiologija raka želodca. Okoljski dejavniki
raka želodca je multifaktorska bolezen , ki je posledica kombinacije dejavnikov okolja in genskih sprememb. Okoljski dejavniki večinoma sodelujejo pri nastanku črevesne tip GC. Glavni okoljski dejavnik, ki je Helicobacter pylori
(H. pylori
) okužbe, ki se običajno pridobi v otroštvu in izgine, če izkoreniniti [7]. H. pylori
lahko sproži zaporedje gastritis, intestinalno metaplazijo, displazija in rak želodca sčasoma [8]. Meta-analiza 12 študij je pokazala, da okužba s H. pylori
povečuje tveganje za razvoj GC približno šestkrat [9] in WHO je razvrščen H. pylori
kot razred I rakotvorne snovi v letu 1994 [10, 11 ].
kajenje je pomemben vedenjski dejavnik tveganja za razvoj GC. Velik sistematični pregled 42 študij je pokazala, da je tveganje GC pri moških povečala za 60% in 20% žensk, ki kadijo v primerjavi z nikoli kadilcem [12]. Kajenje povečuje tudi rakotvoren učinek okužbe s H. pylori
[13]. Drug pomemben dejavnik tveganja za razvoj GC je prehrane. Ustrezen vnos sadja in zelenjave lahko zmanjša tveganje za razvoj GC [4]. vnos soli, na drugi strani pa je močno povezana z izboljšano tveganjem za razvoj raka na želodcu. Zato, prehrana prilagoditve, ki zmanjšujejo količino zaužite soli, na primer po zamenjavi ohranjanja soli hrane hladilnikov, so pomembni dejavniki pri zmanjšanju pojavnosti GC, [4]. Prekajene mesne in ribje, vložena zelenjava in pekoče paprike so povezane tudi z GC v nekaterih populacijah [4]. Uživanje alkohola so preučevali v več prebivalstva, vendar so bili rezultati sumljiva [4].
Incidenca GC se zmanjšuje po vsem svetu, kar je predvsem posledica upada pojavnosti distalnega, črevesne vrsto GC. Pojavnost razpršenega GC, za katere je znano ni jasnih dejavnikov tveganja za okolje, ni zmanjšala [4]. Pri mladih, pri katerih so karcinomi bolj verjetno, da bo zaradi genetsko predispozicijo, večji delež kaže na razpršeno tipa, kar pomeni, da so zlasti v tem podtipa igrajo reproduktivnih genetika vlogo [4]
o vzrokih za nastanek raka želodca. Genetski dejavniki znano je
družinska združevanje raka želodca, da se pojavljajo pri približno 10% bolnikov [14]. Epidemiološke študije so pokazale, da v splošni populaciji tveganje za raka želodca v prvi stopinj sorodniki s katero koli vrsto raka želodca poveča 2-3 krat [15]. Kot je še, pa je v veliki večini teh bolnikov je osnovni genetski vzrok ostaja neznan. Najpomembnejši GC dovzetnost gen CDH1
, kar predstavlja 1-3% želodca raka [16]. Predispozicije CDH1
mutacije so se pojavile v približno 30% strogo izbrane dednim Diffuse želodca raka (HDGC) družine [17, 18]. Poleg tega lahko pride tudi CDH1
zarodne mutacije pri približno 7% bolnikov, zbolelih pred 50. letom starosti s tumorji ki kažejo bodisi razpršeno ali mešanega histologijo [19]. Priznanje, nadzor in zdravljenje CDH1
mutacij prevozniki so obširno opisane v nadaljevanju.
Raka želodca v družinsko črevesnega raka želodca in drugih dednih sindromov raka PODJETJA
so bile številne družine z črevesno tipa GC kažejo avtosomno dominantno vzorec na dediščino dokumentirano. Vendar pa v takšnih družinah, bolezen, ki povzroča zarodne mutacije za črevesno GC še niso našli.
Povečano tveganje za razvoj tako razpršeno in črevesno tip GC je bila dokazana v številnih znanih dednih sindromov raka, poleg HDGC. Ti sindromi vključujejo Lynch sindrom [20-22], Peutz-Jeghers sindrom [23], Li-Fraumeni sindrom [24-26], dedna dojke in raka jajčnikov [27, 28], družinsko adenomatozne polipoze (FAP) [29-31 ], MUTYH povezano adenomatozna polipoza (MAP) [32], sindrom juvenilni polipoze [33], in Cowden sindrom [34]. Tveganje življenjska doba GC v teh sindromov bistveno razlikuje med populacijami študirali, vendar je na splošno nizka. Na primer, čeprav benigni želodčne motnje, kot so fundic polipov žleze razvije pri približno 12.5-84% bolnikov, FAP, le 40% teh polipov kažejo adenomnih funkcije in še manjši delež (okoli 0,5%) razvije v adenokarcinomom želodca [35]. V Lynch sindrom, življenjska doba tveganje GC se giblje med 2,1% na Nizozemskem do 30% v Koreji [36]. Jasno je, da tveganje za razvoj GC v teh sindromov je večja na območjih z visoko stopnjo GC v splošni populaciji, kot vzhodni Aziji, kar pomeni, da lahko v teh vrstah dednih oblik GC okoljskih dejavnikov igrati pomembno vlogo. Tako je v vseh teh družin je pomembno življenjskega sloga navodila, čeprav se njegov vpliv na GC tveganja natančno ni znan. V večini omenjenih sindromov ni soglasja obstaja o priporočilih nadzora v želodcu.
Identifikacija novih genov osnovni dedni rak želodca
v približno dve tretjini družin, ki izpolnjujejo stroga merila HDGC, no CDH1
mutacija je našel in ostanejo gensko nepojasnjena. Večina teh družin lahko nosijo mutacije v drugih, še treba identificirati, GC občutljivosti gene. Kot zavezujoča partner za e-kadherina, mutirani P- in y-catenin so bile upoštevane kot kandidati za razpršeno GC nagnjenost [37]. β-catenin gen (CTNNB1
) je bila pred kratkim ocenjena v seriji 40 družin s pozitivnim zgodovino GC iz Nizozemske ne da bi našle mutacije [Vogelaar et al., neobjavljenih podatkov, 2012].
Tudi v družinah s črevesno tipa GC razstavlja avtosomno dominantna dediščino vzorcem, lahko genska odpornost geni igrajo vlogo. Ne gen je bila povezana s to vrsto GC še. Pri skrbno izbranih bolnikih naslednje generacije zaporedja na osnovi tehnologije, ki omogočajo exome ali celo genom širok odkrivanje genskih odstopanj, lahko izkoriščajo razvozlati genetske predispozicije na nepristranski način.
Dedni razpršenih raka na želodcu, ki ga reproduktivnih CDH1
mutacije povzročile
Leta 1998 je Guilford et al
. ugotovljene zarodne mutacije in v CDH1
gena, kot vzrok za dedno razpršeni raka želodca (HDGC) [38]. CDH1
kodira protein E-kadherina, ki igra pomembno vlogo pri adhezijo celic, celic in vzdrževanje epitelijskega integritete [39]. Stopnja odkrivanje mutacij je v družinah z dvema želodčnega raka v prvi stopinj sorodniki z vsaj enim razpršenega raka želodca (DGC) diagnosticiranih pred starostjo 50 ali tri ali več DGC v bližnji sorodniki diagnozo glede na starost [18] za približno 50%. Odstotek se zmanjša, če so tudi posamezni primeri DGC, mlajše od 35 let, vključenih [17]. Reproduktivnih CDH1
mutacije pojavljajo v vseh etničnih skupin [40]. Najbolj pogoste vrste mutacije so majhne vstavljanja ali brisanja (35% mutacij). Missense mutacije pojavljajo v 28% družin, neumnosti mutacije in mutacije spoj mestu sta opazili pri 16% družin. Velike exonic izbrisi so relativno redki, s frekvenco približno 5% [41].
Za moške in ženske, CDH1
mutacija prevozniki kumulativno tveganje za raka želodca z 80 let 80%, pri srednja starost ob diagnozi 40 let. Poleg tega ženske, ki nosijo CDH1
mutacijo imajo 60% doživljenjsko tveganje za razvoj lobularni raka dojke [40].
Genetskega svetovanja in merila za CDH1
testiranje mutacije
genetsko svetovanje je bistveni del od upravljanje HDGC. To vključuje analizo zgodovine družine vsaj treh generacij in histopatoloških potrditev želodca (pre-) malignih bolezni. Revidirani mednarodna merila, ki jih je določila Mednarodna želodca raka povezava Consortium (IGCLC) za izbiro bolnikov s povečanim tveganjem za družinsko raka želodca za CDH1
testiranje mutacije so prikazani v tabeli 1 [40]. Genetsko testiranje je najbolje začeti v prizadetem sorodnika. V večini držav je najmlajša starost, pri kateri je treba sorodniki, ki so ogroženi ponudili testiranje določena v starosti, so poročali 18. redkih primerov raka želodca pred 18 leti, vendar je splošno tveganje DGC pred 20 let je zelo nizka [42, 43] .table 1 Klinična merila za testiranje CDH1 reproduktivnih mutacij [40]
•
1 difuzna želodca primer rak, mlajših od 40 ali
•
2 želodčnih primerov raka v družini, ena potrjena razpršeno raka želodca, mlajših od 50 ali
•
3 potrdili razpršene želodčne primerov raka v 1. ali 2. stopnje sorodnikov neodvisen od starosti, ali
•
osebno ali družinsko zgodovino razpršenega raka želodca in lobularnega prsi rak, z eno diagnozo mlajši od 50
predlagani mehanizem HDGC začetek
Leta 2009, Humar in Guilford predlagala mehanizem HDGC začetku [44]. E-kadherina je znano, da igrajo pomembno vlogo v celični polarnosti in epitelijske strukture tkiva [45, 46]. Predlaga se, da
mutacije CDH1 moti celica celično adhezijo na posredovano po e-kadherina, ki povzroča motnje v pravilnem prostorsko organizacijo celic. To pa lahko vpliva na postopke, ki uravnavajo delitev celic, kot orientacije mitotičnega vretena. Razveljavilo polarnost celic lahko vodi tudi do motenj določanje celic usoda [44, 47, 48]. Ti motnjami postopki lahko privedejo do premika celic z zmogljivostjo samo-obnove v lamine proprie in vodijo do nastanka karcinomov pečatni prstan celic z zmogljivostjo za delitev trajno celic in s tem napredovanje [44].
Profilaktično skupaj želodca v CDH1
mutacija prevoznikov
profilaktično želodca je trenutno edina možnost, da se odpravi tveganje za razvoj GC v CDH1
mutacij prevoznikov [49]. Prognoza bolnikov z profilaktično želodca je zelo dobra. Ocenjena skupna umrljivost za celotnega želodca je 2-4%, s skoraj 100% tveganju dolgoročne obolevnosti. S tem povezane težave naslednje želodca vključujejo bolečine v trebuhu po obroku, stopnja sindrom, laktozo nestrpnosti, malabsorpcijo maščobe in steatorrhoea in obroku polnost [40, 50-52]. Optimalni čas profilaktično želodca pri posameznikih z CDH1
mutacije še ni znan. Preventivni želodca primerki CDH1
mutacij prevozniki razkrila več manjših poškodb Pečatnjak celic z nizkimi stopnjami orožja; Nekaj ​​teh poškodb napredovati agresivnega raka zunaj mišično sluznice [53]. Ni znano, zakaj se le nekatere od teh poškodb razvijejo v agresivnih karcinomov. ni bila opažena korelacija med starostjo bolnika in števila malih pečatni prstan celic žarišč. Blair et al.
Svetuje CDH1
mutacijo prevozniki z običajnimi želodčnih biopsije razmisliti želodca, ko so posamezniki, starejši od 20 let [43]. Drugi avtorji priporočajo upoštevamo preventivno želodca, ko je v CDH1
mutacija prevoznik 5 let mlajši od najmlajšega člana družine z DGC, ki na splošno pomeni, da se preventivno želodca preložena na starosti pozneje kot 18 let [54].
V primeru preventivnega želodca, je priporočljivo celotni želodca z Roux-en-Y rekonstrukcijo. Ni potrebe za korenito bezgavk seciranje v profilaktično okolju, saj imajo sluznice adenokarcinomov brez Submukozno invazije nizko tveganje bezgavkah [55].
Patološka analiza preventivnih vzorcev želodca PODJETJA
Patološka analiza celotnega želodca vzorec vključuje temeljito oceno mikroskopsko s hematoksilinom in eozinom (H &E) in mucin madež, kot periodično kislinsko-Schiff (PAS). PAS-barvanjem se je izkazala za koristno, kot primarni madež, kar povečuje stopnjo odkrivanja majhnih invazivne celic žarišč pečatni prstan in zmanjšanje presejalni časa [56]. V nadaljevanju švicarski roll 'tehniko lahko uporabimo, da vključuje celotna sluznice [57]. Poročilo o patologija Omeniti vse želodčni nepravilnosti in lokalizacija, kot (pred) malignih lezij intestinalno metaplazijo, displazije, vnetja in prisotnosti H. pylori
-associated gastritis. Histološka potrditev resekcija marže sestavljen iz proksimalne požiralnika in distalni dvanajstnika sluznice je bistvenega pomena, saj lahko nov GC razvije v preostalih želodčne sluznice.
Patologija HDGC
patološko kartiranje popolnih želodca vzorcev je pokazala, da v zgodnji fazi HDGC je značilna s prisotnostjo nekaj za do sto žarišč oder T1A Pečatnjak karcinomom (SRCC) omejena na površinske lamine proprie, brez vozliščih metastaz (sliki 1a in 1b) [43, 54, 58, 59]. Večina teh žarišč pojavljajo relativno indolentni z mitotically neaktivne neoplastične celice. Te celice so majhne na ravni vratu cone in običajno povečavo proti površini želodčne sluznice, ki kaže značilen morfologijo Pečatnjak celic. Predlagani model histološko za razvoj HDGC jih Carneiro et al.
Začne s karcinomom Pečatnjak celic in situ (TIS), ki ustreza prisotnosti pečatni prstan celic v bazalni membrani, in pagetoid širjenje vzorec pečatni prstan celic pod ohranjena epitelij žlez in foveolae v bazalne membrane [60]. Temu sledi povečano pagetoid proliferacije pečatni prstan celic in sčasoma invazivni karcinom [60]. Presenetljiva je razlika med številnimi T1A karcinomov in najpogosteje odsotnosti karcinom in situ (TIS) poškodb, kar pomeni, da invazija se običajno zgodi brez morfološko zaznavne karcinom in situ [60]. Ozadje spremembe v želodčni sluznici profilaktično želodca vzorcev sestavljena iz foveolar hiperplazija, taftiranje površinske epitela, vacuolization površinske epitela in blago kronično limfocitno gastritis brez H. pylori
okužbe ali intestinalno metaplazijo [41, 60, 61]. Napredno HDGC predstavlja kot slabo diferencirane razpršenega karcinoma z včasih nekaj pečatni prstan celic (linitis plastica), pa tudi nediferenciranih ali mešanih podtipov z mucinozni in včasih cevastega dedifferentiation vidijo [Van der Post et al., Neobjavljeni podatki, 2012]. Te napredne želodčni karcinomi za CDH1
mutacij prevozniki ne kažejo nobene lastnosti, ki bi jih diskriminirajo iz občasnih želodčnega raka. Slika 1 Intramucosal karcinom pečat obroč celic. a. Tipično intramucosal središču karcinoma mobilnega pečatni prstan preventivno želodca vzorcu z mutacijo prevoznika CDH1 (H & E, povečava 100x). b. Detajl pečatni prstan celic med normalnimi foveolar žlez in normalno ozadju brez znakov gastritisa. (H &E, povečava 200x).
Nadzorni endoskopija
"ogroženega protokola Cambridge, je priporočljivo za CDH1
mutacij prevoznikov, ki se (še) ne želijo opraviti profilaktično želodca, za posameznike, na 50% tveganje pri čemer prevoznika, ki (še) niso pripravljeni, da se testirajo za mutacijo, kot tudi za člane iz HDGC družin brez znanega CDH1
mutacije [62]. Ta protokol vsebuje H. pylori
-testing, letno gastroskopija z "HD" endoskopom, skrbni pregled sluznice v času 30 minut, insuflacijo in desufflation želodca, biopsije na nepravilnosti sluznice in 30 naključnih biopsije iz različnih želodčnih regij (antruma , angulus, corpus, fundus, Cardia) [40]. Endoskopijo je treba opraviti z uporabo bele svetlobe z visoko ločljivostjo endoskop v posebni seji z vsaj 30 minut, namenjenih, da se omogoči skrbni pregled sluznice na inflacijo in deflacijo, in da je dovolj časa, da se več biopsije je treba sprejeti [40]. Uporaba mukolitike kot acetilcistein je lahko koristno, da dobimo lep razgled. Endoskopija omogoča neposredno inšpekcijske in biopsije sumljivih območij, vendar difuzna GC je težko odkriti v zgodnji in ozdravljive fazi od žarišča ponavadi širi v lamine proprie brez vidnih exophytic množic. Glavni problemi so težave pri prepoznavanju (pod) poškodbe sluznice in pristranosti pri vzorčenju v makroskopsko normalno pojavljajo želodčne sluznice [63]. Zato je treba oceniti patologi z izkušnjami s to vrsto poškodb taki osebki. Številne študije so pokazale, da čeprav CDH1
mutacij prevozniki negativno biopsije Pred profilaktično želodca, so odkrili žarišča v svojih želodca vzorcev [49, 53, 58, 59]. Druge tehnike, kot so chromoendoscopic tehnik, trimodal slikanje, konfokalna endomicroscopy in tehnike molekularne slikanja trenutno ni priporočljivo, vendar jih je treba dodatno raziskati v raziskovalnem okolju [40].
Zaključek
Celotna incidenca GC upada , ki je najverjetneje zaradi zmanjšanja dejavnikov tveganja za okolje. Zarodne mutacije in v CDH1
gena, je bilo ugotovljeno, da so pomemben vzrok HDGC, vendar še vedno v več kot dveh tretjinah strogo izbranih HDGC družine genski vzrok ostaja neznan. Poleg tega, genetska osnova za družinsko primerov raka na želodcu črevesne tipa, je v veliki meri neznan. Pojasnitev novih želodčnih dovzetnosti rak genov bo pomemben korak v smeri dodatne možnosti za preprečevanje raka želodca. Zato je odkrivanje novih genetskih Rak želodca predispozicije dejavnike, je eden od pomembnih ciljev v bližnji prihodnosti.
Opombe
Ingrid P Vogelaar, Rachel S van der Post prav tako prispevali k temu delu.
Izjave
Avtorji "originalni predloženi datoteke za slike
Spodaj so povezave do avtorjev izvirnih predloženih spisov za slike. "Izvirno datoteko na sliki 1 13053_2012_438_MOESM2_ESM.jpeg avtorjev 13053_2012_438_MOESM1_ESM.tiff avtorjev prvotni datoteki številka 2 nasprotujočimi si interesi
Avtorji izjavi, da nimajo konkurenčnih interesov
prispevke avtorjev
Vsi avtorji so prispevali k iskanju literature in rokopis priprave. Vsi avtorji prebrali in potrdil končni rokopis.

• Prognostične učinki ravni 25-hidroksivitamin D pri raku želodca
• Polimorfizmi v ERCC1, GSTs, TS in MTHFR napovedati kliničnih rezultatov bolnikov želodca z rakom, zdravljenih s kemoterapijo, ki temelji na 5-Fu platina /: sistematični pregled