cancer gastrique familial: la détection d'une cause héréditaire aide à comprendre son etiology

cancer gastrique familial: la détection d'une cause héréditaire aide à comprendre son étiologie
Résumé de l'échelle mondiale, le cancer gastrique est l'une des formes les plus courantes de cancer, avec un taux élevé de morbidité et de mortalité. Plusieurs facteurs environnementaux prédispose au développement d'un cancer gastrique, telles que l'infection, l'alimentation et le tabagisme de Helicobacter pylori. agrégation familiale de cancer gastrique est visible dans 10% des cas, et d'environ 3% des cas de cancer de l'estomac se posent dans le cadre du cancer de l'estomac diffus héréditaire (HDGC). Dans les familles avec HDGC, le cancer gastrique présente à l'âge relativement jeune. Les mutations germinales dans le gène de la CDH1 sont la principale cause de HDGC et sont identifiés dans environ 25-50% des familles qui remplissent des critères stricts. gastrectomie prophylactiques est la seule option pour prévenir le cancer gastrique chez les personnes atteintes de la mutation d'un CDH1. Cependant, dans la majorité des familles avec de multiples cas de cancer de l'estomac aucune anomalie génétique germinale peut être identifié et donc des mesures préventives ne sont pas disponibles, sauf pour les conseils généraux de style de vie. Les recherches futures devraient se concentrer sur l'identification de nouveaux facteurs de prédisposition génétique pour tous les types de cancer gastrique familial.
Mots-clés
Gastric cancer génétique héréditaire cancer gastrique diffus E-cadhérine Introduction générale de CDH1
Avec environ 900.000 nouveaux cas par an (8,6% de tous les nouveaux cas de cancer, à l'exception du cancer de la peau), le cancer gastrique (GC) est la quatrième forme la plus commune de cancer dans le monde entier. Même si l'incidence est en déclin rapide dans le monde occidental, il est toujours la deuxième cause la plus fréquente de décès par cancer, avec 740.000 décès par an et une survie à 5 ans de 20% [1]. Les zones à haut risque comprennent Asie de l'Est (Japon, Chine et Corée), Europe de l'Est, et certaines parties de l'Amérique centrale et du Sud. Les taux d'incidence sont faibles en Europe du Nord, Amérique du Nord et en Australie [1]. Avec un âge moyen au moment du diagnostic de plus de 60 ans, le cancer gastrique est principalement une maladie des personnes âgées [2]. Seulement 6-7% des patients atteints d'un cancer gastrique, présente avant l'âge de 50 et moins de 2% avant l'âge de 40 ans [2, 3].
Carcinome gastrique est une maladie hétérogène, ce qui se traduit par la diversité des différentes systèmes de classification histopathologiques [4]. Les plus couramment utilisés sont ceux de l'OMS [4] et Laurén [5]. Le schéma pratique de Laurén divise GC grosso modo en trois types principaux; le type diffus, le type intestinal et un groupe de repos composé de type mixte et indéterminée [5]. Intestinal GC montre composants glandulaires ou tubulaires avec divers degrés de différenciation. Diffuse GC se compose de cellules individuelles cohésives mal sans formation de la glande. Souvent, les cellules d'anneau sigillaire sont présents; Par conséquent, il est également appelé carcinome chevalière [4]. En Amérique du Nord, la répartition des différents sous-types est d'environ 50% intestinale pure, 35% diffus pur et 15% mixte diffuse-intestinal [6] de l'étiologie du cancer gastrique. Facteurs environnementaux
Le cancer gastrique est une maladie multifactorielle résultant d'une combinaison de facteurs environnementaux et des altérations génétiques. Les facteurs environnementaux sont principalement impliqués dans l'étiologie de type intestinal de GC. Le principal facteur environnemental impliqué est Helicobacter pylori
(H.pylori
) l'infection, ce qui est communément acquis pendant l'enfance et persiste à moins éradiquée [7]. H.pylori
peut induire une séquence de gastrite, métaplasie intestinale, la dysplasie et le cancer gastrique éventuellement [8]. Une méta-analyse de 12 études a révélé que l'infection par H. pylori
augmente le risque de développer GC environ sextuplé [9] et la H.pylori
L'OMS a classé comme une classe I carcinogène en 1994 [10, 11 ].
le tabagisme est un important facteur de risque comportemental pour le développement du GC. Une grande revue systématique de 42 études ont montré que le risque de GC est augmenté de 60% chez les mâles et 20% chez les fumeurs de sexe féminin par rapport à jamais fumé [12]. Le tabagisme augmente également l'effet cancérigène de l'infection par H. pylori
[13]. Un autre facteur de risque important pour le développement de la GC est le régime alimentaire. Une consommation suffisante de fruits et légumes susceptibles de réduire le risque de développer GC [4]. La consommation de sel, d'autre part, est fortement associée à un risque accru de développer un cancer gastrique. Par conséquent, des ajustements de régime qui réduisent la consommation de sel, par exemple après le remplacement de la préservation du sel des aliments par les réfrigérateurs, sont des facteurs importants dans la diminution de l'incidence de la GC, [4]. viande fumée et de poisson, légumes marinés et piment sont également associés à GC dans certaines populations [4]. La consommation d'alcool a été étudié dans plusieurs populations, mais les résultats ont été concluants [4].
L'incidence de la GC est en déclin dans le monde entier, ce qui est principalement dû à la baisse de l'incidence de l'extrémité distale, de type intestinal GC. L'incidence de la GC diffuse, pour lesquels aucun facteur de risque environnemental clairs sont connus, n'a pas diminué [4]. Chez les jeunes, chez qui les carcinomes sont plus susceptibles d'être dus à une prédisposition génétique, une plus grande proportion montre le type diffus, ce qui suggère que, en particulier dans ce sous-type génétique de la lignée germinale jouent un rôle [4] de l'étiologie du cancer gastrique. Facteurs génétiques
agrégation familiale de cancer gastrique est connu pour se produire dans environ 10% des patients [14]. Des études épidémiologiques ont montré que dans la population générale le risque de cancer gastrique chez les parents au premier degré avec tout type de cancer gastrique est augmenté 2-3 fois [15]. Jusqu'à présent, toutefois, dans la grande majorité de ces patients, la cause génétique sous-jacente reste inconnue. Le gène GC sensibilité la plus importante est
CDH1, qui représentent 1-3% des cancers gastriques [16]. Prédisposants CDH1 de les mutations ont été rencontrées dans environ 30% des rigoureusement sélectionnés Héréditaire Diffuse Cancer gastrique (de HDGC) familles [17, 18]. En outre, les mutations germinales de CDH1 peuvent également se produire dans environ 7% des patients diagnostiqués avant 50 ans avec des tumeurs présentant soit un diffus ou une histologie mixte [19]. La reconnaissance, la surveillance et le traitement des porteurs de la mutation de CDH1 sont décrits en détail ci-dessous.
Cancer gastrique dans le cancer gastrique intestinal familial et d'autres syndromes de cancer héréditaire
Beaucoup de familles avec type intestinal GC présentant un mode de transmission autosomique dominante ont été documenté. Cependant, dans ces familles, la maladie causant des mutations germinales pour GC intestinale n'a pas encore été trouvé.
Un risque accru de développer à la fois diffuse et intestinale de type GC a été démontré dans plusieurs syndromes de cancer héréditaire bien connus, outre HDGC. Ces syndromes comprennent le syndrome Lynch [20-22], le syndrome de Peutz-Jeghers [23], le syndrome de Li-Fraumeni [24-26], du sein héréditaire et cancer de l'ovaire [27, 28], la polypose adénomateuse familiale (FAP) [29-31 polypose], MUTYH associée adénomateuse (MAP) [32], le syndrome de polypose juvénile [33], et le syndrome de Cowden [34]. Le risque à vie de GC dans ces syndromes varie considérablement entre les populations étudiées, mais est généralement faible. Par exemple, bien que des anomalies gastriques bénignes telles que les polypes des glandes fundiques chez environ 12,5 à 84% des patients FAP, seulement 40% de ces polypes présentent des caractéristiques adénomateux et un pourcentage encore plus faible (environ 0,5%) se développe en adénocarcinome gastrique [35]. Dans le syndrome de Lynch, le risque à vie de GC varie entre 2,1% aux Pays-Bas à 30% en Corée [36]. De toute évidence, le risque de développer GC dans ces syndromes est plus élevé dans les zones à forte incidence de la GC dans la population générale, comme l'Asie du Sud, ce qui indique que dans ces types de formes héréditaires de facteurs environnementaux GC peuvent jouer un rôle important. Ainsi, dans toutes ces familles des conseils de style de vie est importante, bien que son effet sur le risque de GC ne soit pas connue avec précision. Dans la plupart des syndromes mentionnés aucun consensus existe sur les recommandations de la surveillance de l'estomac.
Identification de nouveaux gènes du cancer gastrique héréditaire sous-jacent
Dans environ deux tiers des familles qui remplissent les critères de HDGC stricts, la mutation no CDH1 est ont trouvé et ils restent génétiquement inexpliquée. La plupart de ces familles pourraient mener à des mutations dans d'autres, encore à identifier, les gènes de susceptibilité GC. Comme partenaire de liaison pour la E-cadhérine, β- muté et γ-caténine ont été considérés comme des candidats pour diffuse GC prédisposition [37]. Le gène β-caténine (CTNNB1
) a récemment été évaluée dans une série de 40 familles ayant des antécédents positifs de GC des Pays-Bas sans trouver de mutations [Vogelaar et al., Données non publiées, 2012].
Également dans les familles avec le type intestinal GC présentant un mode de transmission autosomique dominante, les gènes de susceptibilité génétique peuvent jouer un rôle. Aucun gène n'a été associé à ce type de GC pour le moment. Chez les patients soigneusement sélectionnés séquençage de nouvelle génération de techniques qui permettent de exome ou même génome large détection des aberrations génétiques basées, pourraient être exploitées pour démêler la prédisposition génétique d'une manière impartiale de. Héréditaire cancer gastrique diffus causés par les mutations de la lignée germinale CDH1
En 1998, Guilford et al
. mutations identifiées germinales dans le gène de la CDH1 comme une cause héréditaire diffuse le cancer gastrique (HDGC) [38]. CDH1
code pour la protéine E-cadhérine, qui joue un rôle important dans l'adhésion cellule-cellule et le maintien de l'intégrité de l'épithélium [39]. Le taux de détection de mutation est d'environ 50% dans les familles avec deux cancers gastriques chez les parents au premier degré avec au moins un cancer gastrique diffus (DGC) diagnostiqués avant 50 ans, ou trois ou plus GCR proches parents diagnostiqués à tout âge [18]. Le pourcentage diminue si aussi des cas isolés de DGC de moins de 35 sont inclus [17]. Les mutations de la lignée germinale CDH1 se trouvent dans tous les groupes ethniques [40]. Les types les plus courants de mutation sont de petites insertions ou délétions (35% des mutations). mutations faux-sens se produisent dans 28% des familles, des mutations non-sens et des mutations du site d'épissage sont tous deux observés dans 16% des familles. Les grandes délétions d'exons sont relativement rares, avec une fréquence d'environ 5% [41].
Pour les hommes et les femmes, les porteurs de la mutation de CDH1 ont un risque cumulatif de cancer de l'estomac de 80 ans de 80%, avec un âge moyen au moment du diagnostic de 40 ans. En outre, les femmes porteuses de la mutation d'un CDH1 ont un risque à vie de 60% de développer un cancer du sein lobulaire [40].
Conseils et des critères génétiques pour le test de mutation de CDH1
conseil génétique est une composante essentielle de la gestion des HDGC. Il comprend l'analyse de l'histoire d'au moins trois générations et confirmation histopathologique gastriques (pré) malignités la famille. Les critères internationaux révisés établis par l'International Cancer gastrique Linkage Consortium (IGCLC) pour sélectionner les patients présentant un risque accru de cancer gastrique familial pour les tests de mutation de CDH1 sont présentés dans le tableau 1 [40]. Les tests génétiques est de préférence initié dans un parent touché. Dans la plupart des pays le plus jeune âge auquel les parents à risque devraient se voir offrir le test est fixé à l'âge 18. De rares cas de cancer de l'estomac avant 18 ans ont été rapportés, mais le risque global de DGC avant l'âge de 20 ans est très faible [42, 43] .table 1 critères cliniques pour tester CDH1 germinales mutations [40]
•
1 diffuse cas de cancer de l'estomac en dessous de 40 ans, ou
•
2 cas de cancer gastrique dans une famille, on a confirmé cancer gastrique diffus en dessous de 50 ans, ou
•
3 cas confirmés de cancer gastrique diffus en 1er ou 2ème degré parents indépendants de l'âge, ou
•
antécédents personnels ou familiaux de cancer gastrique diffus et du sein lobulaire cancer, avec un diagnostic ci-dessous l'âge de 50
mécanisme de HDGC initiation
proposées En 2009, Humar et Guilford a proposé un mécanisme de HDGC initiation [44]. E-cadhérine est connue pour jouer un rôle important dans la polarité des cellules de l'épithélium et de l'architecture tissulaire [45, 46]. Il est proposé que des mutations dans CDH1
perturbent l'adhésion cellule-cellule médiée par la E-cadhérine, ce qui provoque une perturbation de l'organisation spatiale correcte des cellules. Ceci à son tour peut interférer avec des processus qui régulent la division cellulaire, telles que l'orientation du fuseau mitotique. polarité cellulaire Abrogé peut également conduire à la perturbation de la détermination du destin cellulaire [44, 47, 48]. Ces processus perturbés peuvent finalement entraîner le déplacement des cellules avec l'auto-renouvellement des capacités dans la lamina propria et conduire à la formation de carcinomes annulaires chevalière avec la capacité de la division cellulaire soutenue et donc à la progression [44]. Le plus totale prophylactiques gastrectomie en gastrectomie prophylactique de mutation des transporteurs de CDH1 est actuellement la seule option pour éliminer le risque de développement de la GC dans les porteurs de la mutation de CDH1 [49]. Le pronostic des patients atteints d'une gastrectomie prophylactique est très bon. La mortalité globale estimée pour gastrectomie totale est de 2-4% avec un risque de morbidité à long terme près de 100%. Les problèmes associés suivants gastrectomie comprennent des douleurs abdominales après les repas, le syndrome de dumping, l'intolérance au lactose, la malabsorption des graisses et stéatorrhée et plénitude postprandiale [40, 50-52]. Le moment optimal de gastrectomie prophylactique chez les personnes atteintes de CDH1 les mutations ne sont pas encore connus. spécimens de gastrectomie préventives des porteurs de la mutation de CDH1 révèlent de multiples petites lésions cellulaires chevalière avec des taux de prolifération faible; quelques-uns de ces lésions des progrès à un cancer agressif au-delà de la muqueuse musculaire [53]. On ne sait pas pourquoi seulement certaines de ces lésions se développent dans les carcinomes agressifs. Aucune corrélation entre l'âge du patient et le nombre de petits chevalière cellule annulaire foyers a été observé. Blair et al.
Conseiller les porteurs de la mutation de CDH1 avec des biopsies gastriques normales à considérer gastrectomie une fois que les personnes sont de plus de 20 ans [43]. D'autres auteurs recommandent envisagent gastrectomie préventive lorsque le CDH1 de la porteuse de la mutation est de 5 ans plus jeune que le plus jeune membre de la famille avec DGC, ce qui signifie généralement que la gastrectomie préventive est reportée à un âge plus de 18 ans [54]. Dans le cas
d'une gastrectomie préventive, gastrectomie totale avec reconstruction Roux-en-Y est recommandé. Il n'y a pas besoin d'un radical dissection des ganglions lymphatiques dans le cadre prophylactique depuis adénocarcinomes muqueuse sans envahissement sous-muqueux ont un faible risque de métastases ganglionnaires [55].
Analyse anatomopathologique des spécimens de gastrectomie préventives
analyse anatomopathologique de l'ensemble gastrectomie échantillon comprend une évaluation approfondie au microscope avec de l'hématoxyline et de l'éosine (H & E) et une tache de mucine, tels que l'acide périodique Schiff (PAS). PAS-coloration a prouvé pour être utile comme une tache primaire, augmentant le taux de petite chevalière cellule foyers invasifs de détection et de réduire le temps de dépistage [56]. La technique de «gâteau roulé» peut être utilisé pour inclure la muqueuse complète [57]. Le rapport de pathologie doit mentionner toutes les anomalies gastriques et la localisation, comme (pré-) lésions malignes, la métaplasie intestinale, la dysplasie, l'inflammation et la présence de la gastrite -Associated de H.pylori. La confirmation histologique des marges de résection constitué de l'œsophage proximale et distale muqueuse duodénale est essentielle, car une nouvelle GC peut se développer dans la muqueuse gastrique restante.
Pathologie de cartographie Pathologique de HDGC des spécimens de gastrectomie complets a montré que HDGC stade précoce se caractérise par la présence de quelques-uns à jusqu'à des centaines de foyers de stade T1a cellule chevalière carcinome (SRCC) limitée à la lamina propria superficielle, sans métastases ganglionnaires (Figure 1a et 1b) [43, 54, 58, 59]. La majorité de ces foyers apparaissent relativement indolente avec des cellules néoplasiques mitotique inactives. Ces cellules sont petites au niveau du cou-zone et habituellement agrandir vers la surface de la muqueuse gastrique présentant la chevalière morphologie cellulaire distinctive. Le modèle proposé histologiques pour le développement HDGC par Carneiro et al.
Commence avec carcinome chevalière in situ (Tis), correspondant à la présence de cellules en bague chevalière au sein de la membrane basale, et un motif de propagation pagétoïde de cellules en bague chevalière ci-dessous l'épithélium conservé des glandes et fovéoles au sein de la membrane basale [60]. Ceci est suivi par une prolifération accrue des cellules Pagetoid anneau sigillaire et éventuellement à un carcinome invasif [60]. Il est frappant de la différence entre les nombreux carcinomes T1a et le plus souvent absence de carcinome in situ (Tis) lésions, indiquant que l'invasion se produit généralement sans carcinome morphologiquement détectable in situ [60]. changements de fond dans la muqueuse gastrique de spécimens de gastrectomie prophylactiques se composent de l'hyperplasie fovéolaire, capitonnage de l'épithélium de surface, vacuolisation de l'épithélium de surface et légère gastrite lymphocytaire chronique sans H.pylori de l'infection ou la métaplasie intestinale [41, 60, 61]. Avancée HDGC présente comme un carcinome diffuse peu différencié avec parfois quelques cellules en bague chevalière (linite de plastica), mais aussi des sous-types indifférenciées ou mixtes avec dédifférenciation mucinous et parfois tubulaire sont vu [Van der Post et al., Données non publiées, 2012]. Ces carcinomes gastriques avancés des porteurs de la mutation de CDH1 ne présentent pas de caractéristiques susceptibles de les discriminer des cancers gastriques sporadiques. Figure 1 intramuqueux de carcinome chevalière. une. Typique petit foyer intramuqueux d'un carcinome chevalière dans un échantillon de prévention gastrectomie à partir d'un support de mutation CDH1 (H & E, grossissement 100x). b. Détail de cellules en bague chevalière entre glandes fovéolaires normales et un fond normal sans signes de gastrite. (H & E, grossissement 200x). L'endoscopie de surveillance
Le «protocole de surveillance Cambridge» est conseillée pour les porteurs de la mutation de CDH1 qui ne (encore) veulent pas subir une gastrectomie prophylactique aux personnes à 50% risque d'être porteur qui ne sont pas (encore) prêt à être testé pour la mutation, ainsi que pour les membres des familles HDGC sans CDH1
mutation connue [62]. Ce protocole comprend H.pylori de la -Evaluation, gastroscopie annuelle avec endoscope 'haute définition', une inspection minutieuse de la muqueuse au cours des 30 minutes, insufflation et désufflation de l'estomac, des biopsies des anomalies de la muqueuse et 30 biopsies aléatoires provenant de différentes régions gastriques (antre , angulus, corpus, fundus, cardia) [40]. L'endoscopie doit être réalisée à l'aide d'une lumière blanche haute définition endoscope dans une session dédiée avec au moins 30 minutes allouées pour permettre une inspection minutieuse de la muqueuse sur l'inflation et la déflation, et pour laisser le temps pour plusieurs biopsies à prendre [40]. L'utilisation de mucolytiques tels que acétylcystéine peut être utile pour obtenir une bonne vue. permis d'endoscopie de contrôle direct et biopsie des zones suspectes, mais GC diffuse est difficile à détecter à un stade précoce et traitable puisque les lésions ont tendance à se propager dans la lamina propria sans masses exophytiques visibles. Les principaux problèmes incluent des difficultés à identifier les (sous-) lésions des muqueuses et des biais dans l'échantillonnage en macroscopiquement apparence normale muqueuse gastrique [63]. Ces échantillons doivent donc être évalués par des pathologistes ayant une expertise avec ce type de lésions. Plusieurs études ont montré que, même si les porteurs de la mutation de CDH1 avaient des biopsies négatives avant gastrectomie prophylactique, des foyers ont été détectés dans leurs échantillons de gastrectomie [49, 53, 58, 59]. D'autres techniques, telles que les techniques chromoendoscopic, imagerie trimodale, endomicroscopie confocale et techniques d'imagerie moléculaire ne sont actuellement pas recommandé, mais doivent encore être explorées dans un cadre de recherche [40].
Conclusion
L'incidence globale de GC est en baisse , ce qui est très probablement due à la réduction des facteurs de risque environnementaux. Les mutations germinales dans le gène de la CDH1 ont été identifiés comme une cause importante de HDGC, mais toujours dans plus de deux tiers des familles HDGC rigoureusement sélectionnés la cause génétique reste inconnue. En outre, la base génétique des cas familiaux avec un cancer gastrique de type intestinal est largement inconnue. Elucidation de nouveaux gènes de susceptibilité au cancer gastrique sera une étape importante vers des options supplémentaires pour la prévention du cancer gastrique. Par conséquent, l'identification de nouveaux facteurs de cancer gastrique prédisposant génétiques est l'une des cibles importantes dans un avenir proche.
Ingrid P Vogelaar Notes, Rachel S van der Post a contribué également à ce travail.
Déclarations
Auteurs «dossiers soumis originaux pour les images
Voici les liens vers les auteurs de dossiers soumis originaux pour les images. de fichier d'origine pour la figure 1 13053_2012_438_MOESM2_ESM.jpeg Auteurs Auteurs 13053_2012_438_MOESM1_ESM.tiff fichier d'origine pour la figure 2 Intérêts concurrents
Les auteurs déclarent qu'ils ont aucun conflit d'intérêts
les contributions des auteurs
Tous les auteurs ont contribué à la recherche documentaire et la préparation du manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

• effets pronostiques des niveaux de 25-hydroxyvitamine D dans le cancer gastrique
• Polymorphismes dans ERCC1, GST, TS et MTHFR prédire les résultats cliniques des patients atteints de cancer gastrique traités par chimiothérapie à base de 5-Fu de platine /: systématiques a poly…