Familiær magekreft: påvisning av en arvelig årsak bidrar til å forstå sin etiology

familiær magekreft: påvisning av en arvelig årsak bidrar til å forstå sin etiologi
Abstract
Worldwide, er magekreft en av de vanligste kreftformene, med en høy sykelighet og dødelighet. En rekke miljøfaktorer disponere for utvikling av magekreft, for eksempel Helicobacter pylori-infeksjon
, diett og røyking. Familiær opphopning av magekreft er sett i 10% av tilfellene, og ca 3% av magekrefttilfeller oppstår i innstillingen av arvelig diffuse magekreft (HDGC). I familier med HDGC, presenterer magekreft i relativt ung alder. Germline mutasjoner i CDH1
genet er den viktigste årsaken til HDGC og er identifisert i ca 25-50% av familiene som oppfyller strenge kriterier. Profylaktisk gastrektomi er det eneste alternativet for å hindre magekreft hos personer med en CDH1
mutasjon. Men i de fleste familier med flere tilfeller av magekreft ingen kimcellelinje genetisk abnormitet kan identifiseres og derfor forebyggende tiltak ikke er tilgjengelig, med unntak for generell livsstil råd. Fremtidig forskning bør fokusere på å identifisere nye genetisk predisponerende faktorer for alle typer familiær magekreft.
Nøkkelord
Magekreft Genetics Arvelig diffuse magekreft CDH1
E-cadherin Generell introduksjon til Med anslagsvis 900.000 nye tilfeller per år (8,6% av alle nye krefttilfeller unntatt hudkreft), magekreft (GC) er den fjerde vanligste formen for kreft på verdensbasis. Selv om forekomsten er sterkt fallende i den vestlige verden, er det fortsatt den nest vanligste dødsårsaken av kreft, med 740.000 dødsfall årlig og en 5-års overlevelse på 20% [1]. Høyrisikoområder er Øst-Asia (Japan, Kina og Korea), Øst-Europa, og deler av Sentral- og Sør-Amerika. Forekomsten er lav i Nord-Europa, Nord-Amerika og Australia [1]. Med en gjennomsnittsalder ved diagnose over 60 år, er magekreft hovedsakelig en sykdom i eldre [2]. Bare 6-7% av pasienter med magekreft stede før fylte 50, og mindre enn 2% før fylte 40 [2, 3].
Gastric karsinom er en heterogen sykdom, noe som gjenspeiles av mangfoldet av de ulike histopatologiske klassifiseringsordninger [4]. Den mest brukte er de av WHO [4] og Laurén [5]. Den praktiske ordningen med Laurén deler GC grovt inn i tre hovedtyper; den diffuse typen, intestinal type og en hvile gruppe bestående av blandet og ubestemmelige typen [5]. Tarm GC viser kjertel eller rørformede komponenter med ulik grad av differensiering. Diffuse GC består av dårlig sammenhengende enkeltceller uten kjertel formasjon. Ofte signetring celler er til stede; Derfor er det også referert til som signet ring karsinom [4]. I Nord-Amerika fordelingen av de forskjellige subtyper er omtrent 50% rent intestinal, 35% ren diffus og 15% blandet diffus-tarm [6]
Etiology av magekreft. Miljømessige faktorer
Magekreft er en multifaktoriell sykdom som følge av en kombinasjon av miljøfaktorer og genetiske endringer. Miljøfaktorer er hovedsakelig involvert i etiologien av intestinal type GC. Den viktigste miljøfaktoren involvert er Helicobacter pylori plakater (H.pylori
) infeksjon, som vanligvis ervervet i løpet av barndommen og vedvarer mindre utryddet [7]. H.pylori
kan indusere en sekvens av gastritt, intestinal metaplasi, dysplasi og til slutt magekreft [8]. En meta-analyse av 12 studier viste at infeksjon med Helicobacter pylori
øker risikoen for å utvikle GC om seksdobling [9] og WHO har klassifisert h.pylori
som en klasse jeg karsinogen i 1994 [10, 11 ].
Sigarettrøyking er en viktig atferds risikofaktor for utvikling av GC. En stor systematisk gjennomgang av 42 studier viste at risikoen for GC er økt med 60% hos mannlige og 20% ​​hos kvinnelige røykere sammenlignet med aldri-røykere [12]. Røyking øker også kreftfremkallende effekten av infeksjon med Helicobacter pylori product: [13]. En annen viktig risikofaktor for utvikling av GC er diett. Et tilstrekkelig inntak av frukt og grønnsaker reduserer trolig risikoen for å utvikle GC [4]. Saltinntaket, på den annen side, er sterkt assosiert med en økt risiko for å utvikle gastrisk karsinom. Derfor diett justeringer som reduserer saltinntaket, for eksempel etter utskifting av salt bevaring av mat av kjøleskap, er viktige faktorer i reduksjon av forekomsten av GC, [4]. Røkt kjøtt og fisk, syltede grønnsaker og chili peppers er også assosiert med GC i noen populasjoner [4]. Alkoholforbruket har vært studert i flere populasjoner, men resultatene har vært mangelfulle [4].
Forekomst av GC er synkende over hele verden, noe som i hovedsak skyldes nedgangen i forekomsten av distal, intestinal type GC. Forekomsten av diffuse GC, som ingen klare miljømessige risikofaktorer er kjent, har ikke gått ned [4]. Hos unge mennesker, i hvem karsinom er mer sannsynlig å være på grunn av genetisk mottakelighet, viser en større andel av diffuse typen, noe som tyder på at spesielt i denne subtype germline genetikk spiller en rolle [4]
Etiologi av magekreft. Genetiske faktorer
Familial aggregering av magekreft er kjent for å forekomme hos omtrent 10% av pasientene [14]. Epidemiologiske studier har vist at i den generelle befolkningen risikoen for magekreft i førstegradsslektninger med noen form for magekreft er økt 2-3 ganger [15]. Som ennå, men i de aller fleste av disse pasientene den underliggende genetisk årsak er ukjent. Det viktigste GC mottakelighet genet er CDH1
, som står for 1-3% av mage kreft [16]. Disponerende CDH1
mutasjoner har blitt påtruffet i ca 30% av strengt valgt Arvelig Diffuse magekreft (HDGC) familier [17, 18]. Videre kan CDH1
germline mutasjoner også forekommer hos ca. 7% av pasienter diagnostisert før 50 års alder med svulster som utviser enten en diffus eller en blandet histologi [19]. Den anerkjennelse, overvåking og behandling av CDH1
mutasjonsbærere er grundig beskrevet nedenfor.
Magekreft i familiær intestinal magekreft og andre arvelige kreftsyndromer
Mange familier med tarmtypen GC utviser en autosomal dominant arv mønster har vært dokumentert. Men i slike familier, sykdomsfremkall germline mutasjoner for tarm GC er ikke funnet ennå.
En økt risiko for å utvikle både diffus og tarmtypen GC har vært vist i flere kjente arvelige kreftsyndromer, foruten HDGC. Disse syndromene inkluderer Lynch syndrom [20-22], Peutz-Jeghers syndrom [23], Li-Fraumeni syndrom [24-26], arvelig bryst- og eggstokkreft [27, 28], familiær adenomatøs polypose (FAP) [29-31 ], MUTYH-assosiert adenomatøs polypose (MAP) [32], juvenil polypose syndrom [33], og Cowden syndrom [34]. Livstidsrisikoen for GC i disse syndromene varierer betydelig mellom bestander studert, men er generelt lav. For eksempel, selv om godartede mage forstyrrelser som fundic kjertel polypper utvikle seg i ca 12,5 til 84% av pasienter med FAP, bare 40% av disse polypper vise adenomatøse funksjoner og en enda mindre andel (rundt 0,5%) utvikler seg til adenokarsinom i ventrikkel [35]. I Lynch syndrom, levetiden risikoen for GC varierer mellom 2,1% i Nederland til 30% i Korea [36]. Det er klart at risikoen for å utvikle GC i disse syndromene er høyere i områder med høy forekomst av GC i den generelle befolkning, såsom Øst-Asia, noe som indikerer at i slike arvelige former av GC miljømessige faktorer kan spille en betydelig rolle. Derfor, i alle disse familiene livsstil råd er viktig, selv om dets virkning på GC risiko ikke er nøyaktig kjent. I de fleste av de nevnte syndromene ingen konsensus eksisterer om anbefalingene fra overvåking av magen.
Identifisering av nye gener underliggende arvelig magekreft
i omtrent to tredjedeler av familier som oppfyller de strenge HDGC kriterier, er ikke CDH1
mutasjon funnet og de forblir genetisk uforklarlig. De fleste av disse familiene kan bære mutasjoner i andre, ennå ikke er identifisert, GC mottakelighet gener. Som bindende partner for E-cadherin, mutert β- og γ-catenin har vært vurdert som kandidater for diffuse GC predisposisjon [37]. Den β-catenin genet (CTNNB1
) ble nylig vurdert i en serie på 40 familier med positiv historie GC fra Nederland uten å finne noen mutasjoner [Vogelaar et al., Upubliserte data, 2012].
Også i familier med tarm typen GC utviser en autosomal dominant arv mønster, kan genetisk mottakelighet gener spiller en rolle. Ingen genet har blitt assosiert med denne type GC ennå. I nøye utvalgte pasienter neste generasjons sekvense baserte teknikker som gjør det mulig for exome eller genom bredt påvisning av genetiske avvik, kan utnyttes til å rakne genetisk predisposisjon på en saklig måte.
Arvelig diffuse magekreft forårsaket av germline CDH1
mutasjoner
I 1998 Guilford et al
. identifisert germline mutasjoner i CDH1
genet som årsak til arvelig diffuse magekreft (HDGC) [38]. CDH1
koder for proteinet E-cadherin, som spiller en viktig rolle i celle-celle-adhesjon og opprettholdelse av epitelial integritet [39]. Mutasjonen oppklaringsprosenten er ca 50% i familier med to mage kreft i førstegradsslektninger med minst ett diffuse magekreft (DGC) diagnostisert før fylte 50, eller tre eller flere DGC i nære slektninger diagnostisert i alle aldre [18]. Prosentandelen reduseres dersom også enkelte tilfeller av DGC under 35 år er inkludert [17]. Kimcellelinje CDH1
mutasjoner er funnet i alle etniske grupper [40]. De mest vanlige typene mutasjon er små insersjoner eller delesjoner (35% av mutasjonene). Missense mutasjoner forekommer hos 28% av familier, nonsense mutasjoner og spleisesete mutasjoner er både observert i 16% av familiene. Store exonic slettinger er relativt sjeldne, med en frekvens på ca 5% [41].
For både menn og kvinner, CDH1
mutasjonsbærere har en kumulativ risiko for magekreft med 80 år på 80%, med en gjennomsnittsalder ved diagnose av 40 år. Tillegg, kvinner bærer en CDH1
mutasjon har en 60% levetid risiko for å utvikle lobular brystkreft [40].
Genetisk veiledning og kriterier for CDH1
mutasjonstesting
Genetisk veiledning er en viktig del av den forvaltning av HDGC. Det omfatter analyse av familiehistorie med minst tre generasjoner og histopatologisk bekreftelse av mage (pre-) maligniteter. De reviderte internasjonale kriterier som er fastsatt av International Gastric Cancer Heis Consortium (IGCLC) for å velge pasienter med økt risiko for familiær magekreft for CDH1
mutasjonstesting er vist i tabell 1 [40]. Genetisk testing initieres fortrinnsvis i et berørt slektning. I de fleste land den yngste alder hvor slektninger i faresonen bør tilbys testing er satt i en alder av 18. Sjeldne tilfeller av magekreft før fylte 18 har blitt rapportert, men den samlede risikoen for DGC før fylte 20 er svært lav [42, 43] .table 1 Kliniske kriterier for testing for CDH1 germline mutasjoner [40]
•
en diffus magekreft tilfellet under 40 år, eller
•
2 magekrefttilfeller i en familie, en bekreftet diffuse magekreft under 50 år, eller
•
tre bekreftet diffuse magekrefttilfeller i 1. eller 2. gradsslektninger uavhengig av alder, eller
•
Personlig eller familiehistorie med diffuse magekreft og lobular brystkreft kreft, med en diagnose under alder 50
foreslåtte mekanismen av HDGC initiering
i 2009 Humar og Guilford foreslått en mekanisme HDGC initiering [44]. E-cadherin er kjent for å spille en viktig rolle i celle polaritet og arkitektur epitelvev [45, 46]. Det er foreslått at mutasjoner i CDH1
forstyrre den celle-celle-adhesjon mediert av E-cadherin, noe som fører til avbrytelse av den korrekte romlige organiseringen av cellene. Dette i sin tur kan interferere med prosesser som regulerer celledeling, slik som retningen av den mitotiske spindel. Avskaffet celle polaritet kan også føre til ødeleggelse av cellen skjebne bestemmelse [44, 47, 48]. Disse forstyrrede prosessene kan til slutt resultere i forskyvning av celler med selvfornyelse kapasitet inn i lamina propria og føre til dannelse av signet ring cellecarcinom med kapasitet for vedvarende celledeling og således til progresjon [44].
Profylaktisk total gastrektomi i CDH1
mutasjonsbærere
Profylaktisk gastrektomi er i dag den eneste muligheten til å eliminere risikoen for GC utvikling i CDH1
mutasjonsbærere [49]. Prognosen for pasienter med en profylaktisk gastrektomi er veldig bra. Estimert total dødelighet for total gastrektomi er 2-4% med en nesten 100% risiko for langvarig sykelighet. Tilknyttede problemer Følgende gastrektomi inkluderer magesmerter etter å ha spist, dumping syndrom, laktoseintoleranse, fett malabsorpsjon og steatoré og postprandial fylde [40, 50-52]. Den optimale tidspunktet for profylaktisk gastrektomi i personer med CDH1
mutasjoner er ennå ikke kjent. Forebyggende gastrektomi eksemplarer av CDH1
mutasjonsbærere avsløre flere små signetring celle lesjoner med lave priser spredning; Noen av disse lesjonene utvikle seg til en aggressiv karsinom utover muskelslimhinnen [53]. Det er ikke kjent hvorfor bare noen av disse lesjoner utvikle seg til aggressive karsinomer. Ingen sammenheng mellom pasientens alder og antall små signetring celle foki er blitt observert. Blair et al.
Råde CDH1
mutasjonsbærere med normal mage biopsier for å vurdere gastrektomi når enkeltpersoner er eldre enn 20 år [43]. Andre forfattere anbefaler å vurdere forebyggende gastrektomi når CDH1
mutasjon bærer er 5 år yngre enn den yngste familiemedlem med DGC, noe som vanligvis betyr at forebyggende gastrektomi er utsatt til en alder senere enn 18 år [54].
Ved av en forebyggende gastrektomi er total gastrektomi med Roux-en-Y gjenoppbygging anbefales. Det er ikke behov for et radikal lymfeknute i den profylaktiske innstillingen siden slimhinne adenokarsinomer uten submucosal invasjon ha en lav risiko for lymfeknutemetastaser [55].
Patologisk analyse av forebyggende gastrektomi prøvene
Patologisk analyse av hele gastrektomi utvalget omfatter en grundig vurdering mikroskopisk med haematoxylin og eosin (H & E) og en mucin flekken, slik som periodisk syre-Schiff (PAS). PAS-farging har vist seg å være nyttig som en primær flekken, øke oppklaringsprosenten for lite invasiv signetring celle foci og redusere screening tid [56]. Den "rullekake" teknikken kan brukes til å omfatte hele mucosa [57]. Den patologi Rapporten skal nevne alle mage misdannelser og lokalisering, som (pre-) maligne lesjoner, intestinal metaplasi, dysplasi, betennelse og tilstedeværelse av Helicobacter pylori
-associated gastritt. Histologisk bekreftelse på reseksjonskanten bestående av proksimale esophageal og distal duodenal slimhinne er viktig, siden ny GC kan utvikle seg i gjenværende mageslimhinnen.
Pathology av HDGC
Patologisk kartlegging av komplette gastrektomi prøver har vist at tidlig stadium HDGC er preget ved tilstedeværelsen av noen få til flere hundre opp til foci av trinn T1a signet ring karsinom (SRCC) begrenset til den overfladiske lamina propria, uten nodemetastaser (fig 1a og 1b) [43, 54, 58, 59]. De fleste av disse foci synes relativt lat med mitotisk inaktive neoplastiske celler. Disse cellene er små i nakken-sonen nivå og vanligvis forstørre mot overflaten av den gastriske mucosa som oppviser den karakteristiske signet ring cellemorfologi. Den foreslåtte histologisk modell for HDGC utvikling av Carneiro et al.
Starter med signet ring cell carcinoma in situ (Tis), tilsvarende tilstedeværelsen av signet ring celler i basalmembranen, og en pagetoid spredning mønster av signet ring celler nedenfor bevarte epitel kjertler og foveolae innenfor basalmembranen [60]. Dette etterfølges av øket proliferasjon av pagetoid signet ring celler og til slutt til invasivt karsinom [60]. Slående er avviket mellom de mange T1a karsinomer og oftest fravær av carcinoma in situ (TIS) lesjoner, noe som indikerer at invasjonen vanligvis skjer uten morfologisk påviselig carcinoma in situ [60]. Bakgrunns endringer i mageslimhinnen av profylaktiske gastrektomi prøvene bestå av foveolar hyperplasia, tufte av overflaten epitel, vacuolization overflate epitel og mild kronisk lymfatisk gastritt uten h.pylori
infeksjon eller intestinal metaplasi [41, 60, 61]. Avansert HDGC presenterer som en dårlig differensiert diffus kreft med noen ganger et par signetringceller (linitis Plastica), men også udifferensierte eller blandede undergrupper med mucinous og noen ganger rørformet dedifferentiation blir sett [Van der Post et al., Upubliserte data, 2012]. Disse avanserte mage karsinom av CDH1
mutasjonsbærere ikke viser noen egenskaper som kan diskriminerer dem fra sporadiske mage kreft. Figur 1 Intramucosal signetring cell carcinoma. en. Typiske små intramucosal fokus for en signetring cellekreft i et forebyggende gastrektomi eksemplar fra en CDH1 mutasjon bærer (H & E, forstørrelse 100x). b. Detalj av signetring celler mellom normale foveolar kjertler og en normal bakgrunnen uten tegn til gastritt. (H & E, forstørrelse 200x).
Surveillance endoskopi
'Cambridge overvåking protokoll "anbefales for CDH1
mutasjonsbærere som ikke (ennå) ønsker å gjennomgå en profylaktisk gastrektomi, til enkeltpersoner på 50% risikoen for å bli transportør som ikke er (enda) er villig til å bli testet for mutasjonen, så vel som for medlemmer fra HDGC familier uten en kjent CDH1
mutasjonen [62]. Denne protokollen omfatter h.pylori
-testing, årlig gastroskopi med "HD" endoskop, forsiktig inspeksjon av slimhinner i løpet av 30 minutter, innblåsning og desufflation av magen, biopsi av slimhinne misdannelser og 30 tilfeldige biopsier fra ulike mage regioner (antrum , angulus, corpus, fundus, Cardia) [40]. Den endoskopi bør utføres ved bruk av et hvitt lys HD-endoskopet i en dedikert økt med minst 30 minutter avsatt for å muliggjøre en omhyggelig kontroll av slimhinnen på inflasjon og deflasjon, og for å gi tid for flere biopsier tas [40]. Bruk av mucolytics som acetylcystein kan være nyttig for å få god utsikt. Endoskopi tillater direkte inspeksjon og biopsi av mistenkelige områder, men diffuse GC er vanskelig å oppdage på et tidlig og behandles scenen siden lesjonene tendens til å spre seg inn i lamina propria uten synlige exophytic massene. De største problemene har vanskeligheter med å identifisere (sub) slimhinnelesjoner og skjevheter i prøvetaking i makroskopisk normal-vises mageslimhinnen [63]. Slike prøver må derfor vurderes av patologer med ekspertise med denne type lesjoner. Flere studier har vist at selv om CDH1
mutasjonsbærere hatt negative biopsier før profylaktisk gastrektomi, foci ble oppdaget i sine gastrektomi prøver [49, 53, 58, 59]. Andre teknikker, slik som chromoendoscopic teknikker, trimodal bildebehandling, konfokal endomicroscopy og molekylære bildeteknikker er for tiden ikke anbefales, men trenger å bli ytterligere utforsket i en forsknings innstillingen [40].
Konklusjon
samlede forekomsten av GC er synkende , som er mest sannsynlig på grunn av reduksjonen i miljørisikofaktorer. Germline mutasjoner i CDH1
genet har blitt identifisert som en viktig årsak til HDGC, men fortsatt i mer enn to tredjedeler av strengt utvalgte HDGC familier den genetiske årsaken er fortsatt ukjent. I tillegg er det genetiske grunnlaget for familiære tilfeller med en tarm typen magekreft i stor grad ukjent. Opplysning av nye mage kreft mottakelighet gener vil være et viktig skritt på veien mot flere alternativer for magekreftforebygging. Derfor identifisere nye genetiske magekreft predisponerende faktorer er en av de viktigste målene i nær fremtid
. Merknader
Ingrid P Vogelaar, Rachel S van der Post bidratt likt til dette arbeidet.
Erklæringer
Forfattere 'originale innsendte filer for Images Nedenfor er linkene til forfatternes originale innsendte filer for bilder. 13053_2012_438_MOESM1_ESM.tiff Forfatteroriginalfilen for figur 1 13053_2012_438_MOESM2_ESM.jpeg Forfatteroriginalfilen for figur 2 konkurrerende interesser
Forfatterne hevder at de ikke har noen konkurrerende interesser
Forfatternes bidrag
Alle forfattere bidratt til litteratursøk og manuskript forberedelse. Alle forfattere lese og godkjent den endelige manuskriptet.

• Prognostiske effekten av 25-hydroksyvitamin D-nivåer i magekreft
• Polymorfismer i ERCC1, GST, TS og MTHFR forutsi klinisk utfall av magekreft pasienter behandlet med platina /5-Fu-basert kjemoterapi: en systematisk