Семейную рак желудка: выявление наследственной причины помогает понять его etiology

рак желудка Семейная: выявление наследственной причины помогает понять его этиологию
Аннотация
Worldwide, рак желудка является одним из наиболее распространенных форм рака, с высокая заболеваемость и смертность. Несколько факторов окружающей среды, предрасполагают к развитию рака желудка, таких как Helicobacter Pylori
инфекции, диета и курение. Семейную кластеризация рака желудка наблюдается в 10% случаев, и около 3% случаев рака желудка возникает в условиях наследственной диффузной рака желудка (HDGC). В семьях с HDGC, рак желудка представляет в относительно молодом возрасте. Зародышевой линии мутации в гене CDH1
являются основной причиной HDGC и выявляются примерно 25-50% семей, которые отвечают строгим критериям. Профилактическое резекция является единственным вариантом для предотвращения рака желудка у людей с CDH1
мутации. Тем не менее, в большинстве семей с несколькими случаями рака желудка нет зародышевой генетическая аномалия не могут быть идентифицированы и поэтому профилактические меры не доступны для общего совета, за исключением образа жизни. Будущие исследования должны быть направлены на выявление новых генетических факторов предрасполагающие для всех видов семейного рака желудка.
Ключевые слова
рак желудка Генетика Наследственные диффузного рака желудка CDH1
Е-кадгерин Общее введение
Приблизительно с 900000 новых случаев в год (8,6% от всех новых случаев рака, за исключением рака кожи), рак желудка (GC) является четвертой наиболее распространенной формой рака во всем мире. Несмотря на то, заболеваемость быстро снижается в западном мире, она до сих пор является второй наиболее распространенной причиной смерти от рака, с 740000 смертей ежегодно и выживание 20% в 5-ти лет [1]. зоны высокого риска включают Восточной Азии (Япония, Китай и Корея), Восточной Европе и в некоторых частях Центральной и Южной Америки. Показатели заболеваемости низкие в Северной Европе, Северной Америке и Австралии [1]. Средний возраст на момент постановки диагноза старше 60 лет, рак желудка является преимущественно болезнью пожилых людей [2]. Только 6-7% пациентов с раком желудка настоящего в возрасте до 50 лет, и менее 2% в возрасте до 40 [2, 3].
Желудочный карцинома является гетерогенным заболеванием, которое отражается разнообразием различных гистопатологические схемы классификации [4]. Наиболее часто используемыми являются те ВОЗ [4] и Lauren [5]. Практическая схема Lauren делит GC примерно на три основных типа; диффузный тип, тип кишечной и остальная группа, состоящая из смешанного и неопределенного типа [5]. Кишечные GC показывает железистые или трубчатых компонентов с различной степенью дифференцировки. Диффузный GC состоит из слабо сплоченных отдельных клеток без образования железы. Часто перстневидно клетки присутствуют; поэтому он также упоминается как перстневидно клеточного рака [4]. В Северной Америке распределение различных подтипов составляет примерно 50% чистого кишечное, 35% чистого диффузный и 15% смешанных диффузно-кишечного [6]
Этиология рака желудка:. Факторы окружающей среды
рак желудка является многофакторным заболеванием , в результате чего из комбинации факторов окружающей среды и генетических изменений. Факторы окружающей среды, в основном, участвует в этиологии кишечного типа GC. Главный экологический фактор, участвующий является хеликобактер пилори
(h.pylori
) инфекция, которая обычно приобрела в детстве и сохраняется, если не искоренена [7]. H.pylori
может вызвать последовательность гастрита, кишечной метаплазии, дисплазии и рака желудка в конечном счете [8]. Мета-анализ 12 исследований показали, что заражение H.pylori
увеличивает риск развития GC о шестикратном [9] и ВОЗ отнесла H.pylori
как класс I канцерогена в 1994 году [10, 11 ].
курение сигарет является важным поведенческим фактором риска для развития GC. Большой систематический обзор 42 исследований показали, что риск GC увеличивается на 60% у самцов и 20% у курящих женщин по сравнению с никогда не курили [12]. Курение также усиливает канцерогенный эффект инфицирования H.pylori
[13]. Еще одним важным фактором риска для развития GC является диета. Адекватное потребление фруктов и овощей, вероятно, снижает риск развития GC [4]. Потребление соли, с другой стороны, в значительной степени связано с повышенным риском развития рака желудка. Поэтому корректировки диеты, которые уменьшают потребление соли, например, после замены сохранения соли пищи холодильниками, являются важными факторами в снижении заболеваемости GC, [4]. Копченые мясо и рыба, маринованные овощи и перец чили, также связаны с GC в некоторых [4] населения. Потребление алкоголя был изучен в нескольких популяциях, но результаты были неубедительными [4].
Заболеваемость GC снижается во всем мире, что в основном связано со снижением заболеваемости дистальных, кишечного типа GC. Заболеваемость диффузным GC, в отношении которых не известны никаких четких экологических факторов риска, не снизился [4]. У молодых людей, у которых рак, более вероятно, связано с генетической предрасположенности, большая пропорция показывает диффузный тип, предполагая, что особенно в этом подтипе зародышевые генетика играет роль [4]
Этиология рака желудка:. Генетические факторы
Семейную агрегация рака желудка, как известно, наблюдается примерно у 10% пациентов [14]. Эпидемиологические исследования показали, что в общей популяции риск развития рака желудка у родственников первой степени родства с любым типом рака желудка увеличивается в 2-3 раза [15]. Пока, однако, в подавляющем большинстве этих пациентов основной генетическая причина остается неизвестной. Самый важный ген GC восприимчивость CDH1
, на долю которого приходится 1-3% от рака желудка [16]. Предрасполагающие CDH1
мутации были встречаются примерно в 30% строго выбранного наследственного диффузного рака желудка (HDGC) семьи [17, 18]. Кроме того, CDH1
зародышевые мутации могут также возникать примерно у 7% пациентов с диагнозом до того 50 лет с опухолями, демонстрирующих либо диффузные или смешанной гистологии [19]. Признание, наблюдение и лечение CDH1
носителей мутации подробно описаны ниже.
Рак желудка в семейной кишечника рака желудка и других наследственных синдромов рака
Многие семьи с кишечными типа GC, проявляющие аутосомно-доминантный тип наследования был документированы. Тем не менее, в таких семьях, болезнь вызывает мутации зародышевых для кишечника GC еще не были найдены.
Повышенный риск развития как диффузного и кишечного типа GC было показано в нескольких хорошо известных наследственных синдромов рака, к тому же HDGC. Эти синдромы включают синдром Линча [20-22], синдром Peutz-Егерса [23], синдром Ли-Фраумени [24-26], наследственные рака груди и яичников [27, 28], САП (FAP) [29-31 ], MUTYH-ассоциированный аденоматозный полипоз (MAP) [32], синдром ювенильный полипоз [33], и синдром Коудена [34]. Пожизненный риск GC в этих синдромах существенно различается между популяциями изученных, но, как правило, низка. Например, хотя доброкачественные желудочные расстройства, такие как фундального железы полипы развиваются приблизительно 12.5-84% пациентов FAP, только 40% из этих полипов демонстрируют аденоматозных особенности и еще меньший процент (около 0,5%), перерастает в аденокарциномы желудка [35]. При синдроме Линча, пожизненный риск GC колеблется в пределах от 2,1% в Нидерландах до 30% в Корее [36]. Очевидно, что риск развития ГХ в этих синдромов выше в районах с высоким уровнем заболеваемости ГК в общей популяции, в том числе Восточной Азии, что свидетельствует о том, что в этих типах наследственных форм GC факторов внешней среды может играть существенную роль. Таким образом, во всех этих семьях советы стиль жизни имеет важное значение, хотя его влияние на GC риск, точно не известно. В большинстве упомянутых синдромов не существует единого мнения о рекомендациях надзора желудка.
Идентификация новых генов, лежащий в основе наследственного рака желудка
Приблизительно две трети семей, удовлетворяющих строгим критериям HDGC, в настоящее время нет CDH1
мутации нашли, и они остаются генетически необъяснимая. Большинство из этих семей могли бы нести мутации в других, еще не определены, гены предрасположенности GC. В качестве связывающего партнера для Е-кадгерина, мутировавшего бета- и гамма-катенина рассматривались в качестве кандидатов на диффузной GC предрасположенности [37]. Ген β-катенин (CTNNB1
) недавно была оценена в серии из 40 семей с положительной историей GC из Нидерландов, не найдя каких-либо мутаций [Vogelaar и др., Неопубликованные данные, 2012].
Кроме того, в семьях кишечными типа GC выставляется аутосомно-доминантный тип наследования шаблон, генетические гены предрасположенности могут играть определенную роль. Ни один ген не был связан с этим типом GC еще. В тщательно отобранных пациентов следующего поколения секвенирования на основе методов, которые позволяют ExoME или даже геном широкого обнаружения генетических аберраций, может быть использована, чтобы распутать генетическая предрасположенность непредвзято.
Наследственные диффундировать рак желудка, вызванное зародышевой CDH1
мутаций
В 1998 году Гилфорд и др
. выявленные зародышевые мутации в гене CDH1
в качестве причины наследственного диффузного рака желудка (HDGC) [38]. CDH1
кодирует белок Е-кадгерин, который играет важную роль в межклеточной адгезии и поддержание целостности эпителиального [39]. Частота выявления мутации в семьях с двумя раком желудка в первой степени родства с по меньшей мере одним диффузного рака желудка (DGC) диагностирован в возрасте до 50, или три или более DGC у близких родственников, диагностированных в любом возрасте [18] примерно на 50%. Процент снижается, если также единичные случаи DGC в возрасте до 35 лет включены [17]. Зародышевой CDH1
мутации встречаются во всех этнических группах [40]. Наиболее распространенные типы мутаций представляют собой небольшие вставки или делеции (35% мутаций). Миссенс мутации происходят в 28% семей, нонсенс мутации и мутации сайта сплайсинга оба наблюдаются в 16% семей. Большие exonic делеции относительно редки, с частотой около 5% [41].
Для мужчин и женщин, CDH1
носителей мутации имеют кумулятивный риск рака желудка на 80 лет 80%, при этом средний возраст на момент постановки диагноза 40 лет. Кроме того, женщины, несущие CDH1
мутации имеют риск продолжительности жизни на 60% для развития очаговая рака молочной железы [40].
Генетического консультирования и критерии CDH1
мутации тестирования
генетического консультирования является важным компонентом управление HDGC. Она включает в себя анализ семейной истории, по крайней мере трех поколений и гистопатологического подтверждения желудка (предварительно) злокачественных опухолей. Пересмотренные международные критерии, установленные Международным Желудочный Cancer Linkage Consortium (IGCLC) для отбора пациентов с повышенным риском развития семейного рака желудка для CDH1
тестирования мутаций приведены в таблице 1 [40]. Генетическое тестирование предпочтительно инициируется в пораженной родственника. В большинстве стран самый молодой возраст, в котором родственники, подверженные риску должны быть предложены испытания устанавливается в возрасте 18. Редкие случаи рака желудка до 18 лет было зарегистрировано, но общий риск DGC в возрасте до 20 лет очень низка [42, 43] .table 1 Клинические критерии для тестирования CDH1 зародышевых мутаций [40]
•
1 случай диффузного желудочного рака ниже 40 лет, или
•
2 желудка случаев рака в семье, один подтвержденный диффузного рака желудка ниже 50 лет, или
•
3 подтвердили диффузные желудка случаев рака в 1-й или 2-й степени родства независимо от возраста, или
•
личной или семейной истории диффузного рака желудка и молочной железы очаговая рак, с одним диагнозом ниже возраста 50
предложенный механизм HDGC инициации
В 2009 году Хумар и Гилфорд предложил механизм инициирования HDGC [44]. Е-кадгерин, как известно, играют важную роль в клеточной полярности и архитектуры эпителиальной ткани [45, 46]. Предполагается, что мутации в CDH1
нарушают межклеточную адгезию, опосредованную Е-кадгерина, что приводит к нарушению правильной пространственной организации клеток. Это, в свою очередь, может помешать процессам, которые регулируют деление клеток, таких как ориентация митотического веретена. Утратила силу полярности клеток может также привести к нарушению определения судьбы клеток [44, 47, 48]. Эти нарушенные процессы могут в конечном счете привести к перемещению клеток с мощностью самообновлению в собственной пластинке слизистой оболочки и привести к образованию карцином перстневидно клеток с емкостью для устойчивого деления клеток и, таким образом, до прогрессирования заболевания [44].
Профилактическое общей сложности гастроэктомия в CDH1
носителей мутации
Профилактическое гастрэктомии в настоящее время является единственным вариантом, чтобы исключить риск развития GC в CDH1
носителей мутации [49]. Прогноз пациентов с профилактической гастрэктомии очень хорошо. По оценкам, общая смертность для тотальной гастрэктомии составляет 2-4% с почти 100% риска долгосрочной заболеваемости. Связанные с этим проблемы следующие гастрэктомию включают боль в животе после еды, демпинг-синдрома, непереносимость лактозы, жира мальабсорбции и стеатореи и постпрандиальной наполненность [40, 50-52]. Оптимальное время профилактического гастрэктомии у пациентов с CDH1
мутаций пока не известно. Профилактические образцы Гастрэктомия из CDH1
носителей мутации выявить несколько небольших поражений перстень клеток с низким уровнем распространения; Некоторые из этих поражений прогрессировать до агрессивного рака за пределы мышечной слизистой оболочки [53]. Неизвестно, почему только некоторые из этих поражений развиваются в агрессивных карцином. Никакой корреляции между возрастом пациента и количеством мелких перстневидно клеток очагов не наблюдалось. Блэр и др.
Советуют CDH1
носителей мутации с нормальными желудочных биопсий рассмотреть гастрэктомию раз лица старше 20 лет [43]. Другие авторы рекомендуют профилактическую рассматривает гастрэктомию когда CDH1
мутации несущей составляет 5 лет моложе самого молодого члена семьи с DGC, что в целом означает, что профилактическая резекция откладывается на возраст позднее, чем за 18 лет [54]. В случае
превентивный гастрэктомии, рекомендуется общая гастрэктомия с реконструкцией Ру-ан-Y. Там нет необходимости для радикальной лимфодиссекции в профилактическом варианте, так как слизистых оболочек аденокарциномы без подслизистого вторжения имеют низкий риск метастазов в лимфатических узлах [55].
Патологический анализ профилактических образцов Гастрэктомия
Патологический анализ всей гастрэктомии образец включает в себя тщательную оценку микроскопически с гематоксилином и эозином (H &Amp; E) и муцин пятна, такие как периодические кислотно-Шиффа (PAS). PAS-окрашивание оказалось полезным в качестве основного пятна, увеличивая скорость обнаружения мелких очагов инвазивной клеток перстневидно и сокращает время скрининга [56]. Методика «рулет» может использоваться, чтобы включить полную слизистую оболочку [57]. В докладе патологии следует упомянуть все желудочные аномалии и локализации, как (предварительно) злокачественных поражений, кишечной метаплазии, дисплазии, воспаление и наличие H.pylori
-associated гастрита. Гистологическое подтверждение резекции, состоящий из проксимального и дистального пищевода слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки имеет важное значение, так как новый GC может развиться в остальных слизистую оболочку желудка.
Патология HDGC
патологической отображения полных образцов Гастрэктомия показал, что на ранней стадии HDGC характеризуется наличием нескольких до сотен до очагов стадии Т1а перстень-клеточного рака (НИВЦ) ограничивается поверхностной собственной пластинке слизистой оболочки, без метастазов в лимфоузлы (рис 1а и 1b) [43, 54, 58, 59]. Большинство этих очагов появляются относительно ленивым с митотически неактивные опухолевые клетки. Эти клетки малы на уровне шейно-зоны и, как правило, ниже по направлению к поверхности слизистой оболочки желудка, проявляющего отличительные морфологии перстневидно клеток. Предложенная модель гистологическое для развития HDGC по Карнейро и др.
Начинается с перстнем-клеточной карциномы на месте (Tis), что соответствует наличию перстневидно клеток в базальной мембране и педжетоидное картина распространения перстневидно клеток ниже сохранившийся эпителий желез и foveolae внутри базальной мембраны [60]. За этим следует повышенной педжетоидное пролиферации перстневидно клеток и в конечном счете к инвазивной карциномы [60]. Примечателен несоответствие между многочисленными карцином Т1а и наиболее часто отсутствие карциномы месте (ТИС) поражений, что свидетельствует о том, что вторжение обычно происходит без морфологически выявляемой карциномы на месте [60]. Предпосылки изменения в слизистой оболочке желудка профилактических образцов Гастрэктомия состоят из foveolar гиперплазии, тафтинга поверхностного эпителия, вакуолизация поверхностного эпителия и мягкого хронического лимфоцитарного гастрита без h.pylori
инфекции или кишечной метаплазии [41, 60, 61]. Advanced HDGC представляет как слабо дифференцированной диффузной карциномы с иногда несколько перстневидно клеток (linitis PLASTICA), но и недифференцированных или смешанных подтипов с муцинозной, а иногда трубчатой дедифференциации видны [Ван дер Пост и др., Неопубликованные данные, 2012]. Эти передовые желудочных карцином CDH1
носителей мутации не показывают каких-либо характеристик, которые могли бы дискриминационный характер их от спорадических рака желудка. Рисунок 1 Intramucosal перстневидно карцинома. а. Типичный маленький intramucosal фокус карциномы перстневидно клеток в качестве профилактического Гастрэктомия образца из мутации носителя CDH1 (H &Amp; E, увеличение 100х). б. Деталь перстневидно клеток между нормальными foveolar желез и нормального фона без признаков гастрита. (H &Amp; E, увеличение 200х). Эндоскопия наблюдения

The 'протокол наблюдения Кембриджского' рекомендуется для CDH1
носителей мутации, которые не (пока) хотят пройти профилактический гастрэктомию, физическим лицам на 50% риск того, чтобы быть носителем, которые (пока) не готовы пройти тестирование на мутации, а также для членов из семей HDGC без известного CDH1
мутации [62]. Этот протокол содержит h.pylori
-тестирование, ежегодный гастроскопию с эндоскопом "высокой четкости", тщательный осмотр слизистой оболочки в течение 30 минут, инсуффляции и desufflation желудка, биоптатов слизистой аномалий и 30 случайных биопсий из разных областей желудка (антрального , Angulus, Corpus, глазного дна, кардии) [40]. Эндоскопии должна быть выполнена с использованием белого света эндоскопа высокой четкости в специальной сессии по меньшей мере 30 минут, выделенных для обеспечения тщательного осмотра слизистой оболочки на надувание и сдувание, и дать время для нескольких биопсий, которые необходимо принять [40]. Использование муколитиков, таких как ацетилцистеин может быть полезно, чтобы получить хороший вид. Эндоскопические разрешения прямой осмотр и биопсия подозрительных участков, но диффузное GC трудно обнаружить на ранней стадии и поддается лечению, так как повреждения имеют тенденцию распространяться в собственной пластинке слизистой оболочки без видимых экзофитных масс. Основные проблемы включают в себя трудности для выявления (суб) поражения слизистой оболочки и уклоны при отборе проб в макроскопически нормальный вид слизистой оболочки желудка [63]. Поэтому такие образцы должны быть оценены патологоанатомами с опытом работы с этим типом повреждений. Несколько исследований показали, что даже если CDH1
носителей мутации имели отрицательные биопсию до начала профилактической резекции желудка, очаги были обнаружены в их Гастрэктомия образцах [49, 53, 58, 59]. Другие методы, такие как chromoendoscopic методов визуализации, тримодальных, конфокальной эндомикроскопии и методов молекулярной визуализации в настоящее время не рекомендуется, но необходимо дополнительно изучить в условиях исследования [40].
Заключение
Общая частота GC снижается , который, скорее всего, из-за снижения экологических факторов риска. Зародышевой линии мутации в гене CDH1
были идентифицированы как важная причина HDGC, но до сих пор в более чем две трети строго отобранных семей HDGC генетическая причина остается неизвестной. Кроме того, генетическая основа семейных случаев с раком желудка кишечного типа в значительной степени неизвестен. Разъяснение новых желудочных генов восприимчивости рака будет важным шагом на пути дополнительных опций для профилактики рака желудка. Таким образом, выявление новых генетических рака желудка предрасполагающих факторов является одним из важных целей в ближайшем будущем.
Notes
Ингрид P Vogelaar, Рэйчел S ван дер Пост внесли одинаковый вклад в эту работу.
Объявления
Авторы 'оригинальные представленные файлы для изображений изображения Ниже приведены ссылки на авторов оригинальных представленных файлов для изображений. 'Исходный файл для фигурного 1 13053_2012_438_MOESM2_ESM.jpeg Авторского 13053_2012_438_MOESM1_ESM.tiff авторов исходного файла для фигуры 2 конкурирующими интересами
Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов
Вклад авторов
Все авторы внесли свой вклад в поиск литературы и рукопись подготовки. Все авторы читали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Семейную рак желудка: выявление наследственной причины помогает понять его etiology

Исследования

Исследования

Other Languages