câncer gástrico familial: detecção de uma causa hereditária ajuda a entender sua etiologia

câncer gástrico familial: detecção de uma causa hereditária ajuda a compreender a etiologia da arte abstracta
Mundialmente, o câncer gástrico é uma das formas mais comuns de câncer, com alta morbidade e mortalidade. Vários fatores ambientais predispor ao desenvolvimento de câncer gástrico, tais como Helicobacter pylori
infecção, dieta e tabagismo. agrupamento familiar do cancro gástrico é visto em 10% dos casos, e cerca de 3% dos casos de cancro gástrico surgem na fixação de cancro gástrico difuso hereditário (HDGC). Nas famílias com HDGC, câncer gástrico apresenta na idade relativamente jovem. mutações germinativas no gene da CDH1 Quais são a principal causa de HDGC e são identificados em cerca de 25-50% das famílias que preencham critérios rigorosos. gastrectomia profilática é a única opção para prevenir o câncer gástrico em indivíduos com CDH1
mutação. No entanto, na maior parte das famílias com múltiplos casos de cancro gástrico nenhuma anormalidade genética da linha germinativa podem ser identificados e, por conseguinte, as medidas preventivas não estão disponíveis, excepto para a opinião geral de estilo de vida. Pesquisas futuras devem se concentrar na identificação de novos fatores predisponentes genética para todos os tipos de câncer gástrico familial.
Palavras-chave
gástrico Cancer Genetics difuso hereditário câncer gástrico CDH1
E-caderina Introdução geral
Com uma estimativa de 900.000 novos casos por ano (8,6% de todos os novos casos de câncer, exceto o câncer de pele), câncer gástrico (GC) é a quarta forma mais comum de câncer no mundo. Mesmo que a incidência está diminuindo rapidamente no mundo ocidental, ainda é a segunda causa mais comum de morte por câncer, com 740.000 mortes por ano e uma sobrevivência de 20% em 5 anos [1]. áreas de alto risco incluem East Ásia (Japão, China e Coreia), Europa Oriental e partes da América do Sul e Central. As taxas de incidência são baixos no Norte da Europa, América do Norte e na Austrália [1]. Com uma idade média de diagnóstico acima de 60 anos, câncer gástrico é predominantemente uma doença dos idosos [2]. Apenas 6-7% dos pacientes com cancro gástrico presente antes da idade de 50, e menos de 2% antes dos 40 anos [2, 3].
Carcinoma gástrico é uma doença heterogénea, o que se reflecte pela diversidade das várias esquemas de classificação histopatológicos [4]. A mais comumente utilizados são os da OMS [4] e Lauren [5]. O esquema prático Lauren divide GC aproximadamente em três tipos principais; do tipo difuso, o tipo intestinal e um grupo restante composto de tipo misto e indeterminado [5]. Intestinal GC mostra componentes glandulares tubulares ou com vários graus de diferenciação. Difusa GC é composto de células individuais coesas mal sem formação de glândula. Muitas vezes, as células em anel de sinete estão presentes; Por isso, é também referido como o carcinoma de células anel de sinete [4]. Na América do Norte, a distribuição dos subtipos diferentes é de aproximadamente 50% intestinal pura, 35% pura difusa e 15% mista difusa-intestinal [6]
etiologia do cancro gástrico:. Fatores ambientais
cancro gástrico é uma doença multifactorial , resultante de uma combinação de factores ambientais e alterações genéticas. Os fatores ambientais estão envolvidos principalmente na etiologia do tipo intestinal de GC. O principal fator ambiental envolvido é pylori infecção por Helicobacter
(H.pylori
), que é comumente adquirida na infância e persiste a menos erradicada [7]. H.pylori
pode induzir uma sequência de gastrite, metaplasia intestinal, displasia e câncer, eventualmente gástrica [8]. Uma meta-análise de 12 estudos revelou que a infecção com H.pylori
aumenta o risco de desenvolvimento de GC sobre seis vezes [9] e a OMS classificou H.pylori
como uma classe I carcinógeno em 1994 [10, 11 ].
o tabagismo é um importante fator de risco comportamental para o desenvolvimento da GC. Uma grande revisão sistemática de 42 estudos mostrou que o risco de GC é aumentada em 60% em homens e 20% nas mulheres fumantes em comparação com não fumantes [12]. Fumar também aumenta o efeito carcinogênico de infecção por H. pylori
[13]. Outro factor de risco importante para o desenvolvimento de GC é dieta. Uma ingestão adequada de frutas e vegetais provavelmente reduz o risco para o desenvolvimento de GC [4]. O consumo de sal, por outro lado, está fortemente associada a um risco aumentado de desenvolver carcinoma gástrico. Portanto, ajustes de dieta que reduzem o consumo de sal, por exemplo, após a substituição da preservação de sal dos alimentos por geladeiras, são fatores importantes para a diminuição da incidência de GC, [4]. carnes fumadas e peixe, legumes em conserva e de pimentão estão também associados a GC em algumas populações [4]. O consumo de álcool tem sido estudada em várias populações, mas os resultados foram inconclusivos [4].
A incidência de GC está em declínio em todo o mundo, que é principalmente devido ao declínio na incidência da distal, tipo intestinal de GC. A incidência de GC difusa, para os quais não são conhecidos fatores de risco ambientais claros, não diminuiu [4]. Em jovens, em quem carcinomas são mais propensos a ser devido a susceptibilidade genética, uma proporção maior mostra o tipo difuso, sugerindo que especialmente neste subtipo genética germinativas desempenhar um papel [4]
etiologia do câncer gástrico:. Fatores genéticos
agregação familiar do cancro gástrico é conhecida para ocorrer em aproximadamente 10% dos pacientes [14]. Estudos epidemiológicos mostraram que na população em geral o risco de cancro gástrico em parentes de primeiro grau com qualquer tipo de cancro gástrico é aumentada 2-3 vezes [15]. Até agora, no entanto, na grande maioria destes pacientes, a causa genética permanece desconhecida. O mais importante gene GC susceptibilidade é
CDH1, que responde por 1-3% dos cancros gástricos [16]. Predispondo CDH1
mutações foram encontradas em cerca de 30% dos rigorosamente selecionados difuso hereditário Câncer Gástrico (HDGC) famílias [17, 18]. Além disso, CDH1
mutações da linha germinativa podem também ocorrer em aproximadamente 7% dos pacientes diagnosticados antes dos 50 anos de idade com tumores que exibem quer um difusa ou uma histologia mista [19]. O reconhecimento, vigilância e tratamento de CDH1
portadores da mutação são amplamente descritos abaixo.
Câncer gástrico em câncer gástrico intestinal familiar e outras síndromes de cancro hereditário
Muitas famílias com tipo intestinal GC exibem um padrão de herança autossômica dominante têm sido documentada. No entanto, em tais famílias, doença que provoca mutações da linha germinativa para GC intestinal ainda não foram encontradas.
Um risco aumentado de desenvolver tanto difusa e intestinal tipo GC tem sido demonstrado em vários síndromas de cancro hereditário bem conhecidos, além HDGC. Essas síndromes incluem a síndrome de Lynch [20-22], síndrome de Peutz-Jeghers [23], a síndrome de Li-Fraumeni [24-26], da mama hereditário e câncer de ovário [27, 28], polipose adenomatosa familiar (FAP) [29-31 polipose], MUTYH-associado adenomatosa (MAP) [32], síndrome de polipose juvenil [33], e síndrome de Cowden [34]. O risco de GC nestas síndromes varia substancialmente entre as populações estudadas, mas é geralmente baixo. Por exemplo, embora anormalidades gástricas benignas, tais como pólipos glândulas fúndicas desenvolver-se em cerca de 12,5-84% dos doentes com polipose adenomatosa familiar, apenas 40% destes pólipos adenomatosos e exibem características de uma percentagem ainda menor (cerca de 0,5%) se desenvolve em adenocarcinoma gástrico [35]. Na síndrome de Lynch, o risco de GC varia entre 2,1% nos Países Baixos para 30% na Coreia [36]. Claramente, o risco de desenvolvimento de GC nestes síndromes é maior em áreas com alta incidência de GC na população em geral, tais como da Ásia, o que indica que nestes tipos de formas hereditárias de factores ambientais GC pode desempenhar um papel importante. Assim, em todas essas famílias conselhos de estilo de vida é importante, embora o seu efeito sobre o risco GC não é precisamente conhecida. Na maioria das síndromes mencionadas não existe consenso sobre as recomendações de vigilância do estômago.
Identificação de novos genes do cancro gástrico hereditária subjacente Online em cerca de dois terços das famílias que preenchem os critérios hdgc rigorosos, não CDH1
mutação é encontrado e eles permanecem geneticamente inexplicável. A maioria dessas famílias pode carregam mutações no outro, ainda a ser identificado, genes de susceptibilidade GC. Como parceiro de ligação para E-caderina, β- mutação e γ-catenina foram considerados como candidatos a predisposição GC difusa [37]. O gene β-catenina (CTNNB1
) foi recentemente avaliada em uma série de 40 famílias com história positiva de GC da Holanda sem encontrar quaisquer mutações [Vogelaar et al., Dados não publicados, 2012].
Também em famílias com o tipo intestinal GC exibindo um padrão de herança autossômica dominante, genes de susceptibilidade genética pode desempenhar um papel. Nenhum gene foi associado com este tipo de GC ainda. Em pacientes cuidadosamente selecionados próxima geração seqüenciamento técnicas que permitem exome ou mesmo genoma ampla detecção de aberrações genéticas com base, pode ser explorada para desvendar a predisposição genética de uma maneira imparcial.
Difuso hereditário câncer gástrico causada por linha germinal CDH1
mutações
Em 1998, Guilford et al
. mutações da linha germinativa no gene identificadas a CDH1
como causa de cancro gástrico difuso hereditário (HDGC) [38]. CDH1
codifica a proteína E-caderina, que desempenha um papel importante na adesão célula-célula e a manutenção da integridade do epitélio [39]. A taxa de detecção de mutação é de aproximadamente 50% em famílias com dois tipos de câncer gástrico em parentes de primeiro grau com pelo menos um cancro gástrico difuso (DGC) diagnosticados antes dos 50 anos, ou três ou mais DGC em familiares próximos diagnosticados em qualquer idade [18]. A percentagem diminui se também casos isolados de DGC com idade inferior a 35 estão incluídas [17]. Linha germinal CDH1
mutações são encontradas em todos os grupos étnicos [40]. Os tipos mais comuns de mutação são pequenas inserções ou deleções (35% das mutações). Mutações ocorrem em 28% das famílias, mutações nonsense e mutações no local de emenda são ambas observadas em 16% das famílias. Grandes deleções ex�icas são relativamente raros, com uma frequência de cerca de 5% [41]. Compra de homens e mulheres, CDH1
portadores da mutação têm um risco cumulativo de carcinoma gástrico por 80 anos de idade, de 80%, com a média de idade no momento do diagnóstico de 40 anos. Além disso, as mulheres que levam um CDH1
mutação têm um risco de vida de 60% de desenvolver câncer de mama lobular [40].
Aconselhamento e critérios genéticos para CDH1
testes de mutação
O aconselhamento genético é um componente essencial do gestão de HDGC. Ele inclui a análise da história da família de pelo menos três gerações e confirmação histopatológica de (pré-) gastric malignidades. Os critérios internacionais revistos estabelecidos pela Internacional de Câncer Gástrico Linkage Consortium (IGCLC) para selecionar pacientes com um risco aumentado de câncer gástrico familial para CDH1
testes de mutação são apresentados na Tabela 1 [40]. Os testes genéticos é preferencialmente iniciado em um parente afetado. Na maioria dos países, a idade mais jovem na qual parentes em risco deve ser oferecido o teste é definido na idade de 18 casos raros de câncer gástrico antes dos 18 anos têm sido relatados, mas o risco global de DGC antes da idade de 20 é muito baixa [42, 43] .table 1 critérios clínicos para testes para mutações germinativas CDH1 [40]
•
1 difusa caso câncer gástrico abaixo dos 40 anos, ou
•
2 casos de câncer gástrico em uma família, um confirmada difundir câncer gástrico inferior a 50 anos, ou
• Sims 3 casos confirmados de câncer gástrico difusos em 1º ou 2º grau parentes independente de idade, ou
•
história pessoal ou familiar de câncer gástrico difuso e de mama lobular câncer, com um diagnóstico abaixo da idade de 50
mecanismo de HDGC iniciação
proposta em 2009, Humar e Guilford propôs um mecanismo de HDGC iniciação [44]. E-caderina é conhecida por desempenhar um papel importante na polaridade celular e arquitectura epitelial do tecido [45, 46]. Propõe-se que as mutações no CDH1
perturbar a adesão célula-célula mediada por caderina-E, o que provoca a interrupção da organização espacial correcta das células. Este por sua vez pode interferir com os processos que regulam a divisão celular, tais como a orientação do fuso mitótico. polaridade celular ab-rogado também pode levar à ruptura da determinação do destino da célula [44, 47, 48]. Estes processos perturbada pode em última análise, resultar no deslocamento de células com capacidade de auto-renovação na lamina propria e levar à formação de carcinomas de células em anel de sinete, com a capacidade de divisão celular contínua e, portanto, a progressão [44].
Total de profilática gastrectomia em CDH1
portadores da mutação
gastrectomia profilática é atualmente a única opção para eliminar o risco de desenvolvimento de GC em CDH1
portadores da mutação [49]. O prognóstico dos pacientes com uma gastrectomia profilática é muito bom. A mortalidade global estimado para gastrectomia total é de 2-4%, com um risco de cerca de 100% de morbilidade a longo prazo. Os problemas associados seguintes gastrectomia incluem dor abdominal depois de comer, síndrome de dumping, intolerância à lactose, má absorção de gordura e steatorrhoea e plenitude pós-prandial [40, 50-52]. O momento óptimo de gastrectomia profilática em indivíduos com CDH1
mutações ainda não é conhecido. espécimes gastrectomia preventivas de CDH1
portadores da mutação revelam múltiplas lesões celulares anel de sinete de pequeno porte com taxas de proliferação baixos; algumas destas lesões progridem de um carcinoma agressivo para além da mucosa muscular [53]. Não se sabe por que apenas algumas dessas lesões evoluir para carcinomas agressivas. Nenhuma correlação entre a idade do paciente e número de pequenas selo focos de células em anel tem sido observado. Blair et al.
Aconselhar CDH1
portadores da mutação com biópsias gástricas normais considerar gastrectomia uma vez que os indivíduos têm mais de 20 anos de idade [43]. Outros autores recomendam considerar gastrectomia preventiva quando o CDH1
portadora de mutação é 5 anos mais jovem que o membro da família mais novo com DGC, que geralmente significa que a gastrectomia preventiva é adiado para uma idade mais tardar 18 anos [54]. No caso
de uma gastrectomia preventiva, gastrectomia total com reconstrução Roux-en-Y é recomendado. Não há necessidade de uma dissecção de linfonodos radical no cenário profilática desde adenocarcinomas mucosas sem invasão submucosa têm um baixo risco de metástases linfáticas, [55].
Análise patológica de espécimes gastrectomia preventivas
Análise Patológica de toda a gastrectomia amostra inclui uma avaliação minuciosa microscopicamente com hematoxilina e eosina (H & e) e uma mancha de mucina, tais como ácido periódico de Schiff (PAS). PAS-coloração tem provado ser útil como uma mancha principal, aumentando a taxa de detecção de pequenos focos de células em anel de sinete invasiva e reduzindo o tempo de rastreio [56]. A técnica de "Swiss roll" pode ser usado para incluir a mucosa completo [57]. O relatório de patologia deve mencionar todas as anormalidades gástricas e localização, como (pré-) lesões malignas, metaplasia intestinal, displasia, inflamação e presença de H. pylori
gastrite -associated. confirmação histológica das margens de ressecção consistindo de esôfago proximal e distal mucosa duodenal é essencial, uma vez que nova GC pode se desenvolver em restante mucosa gástrica.
Patologia da HDGC
mapeamento patológica de espécimes gastrectomia completos mostrou que HDGC em estágio inicial é caracterizada pela presença de algumas centenas até a focos de carcinoma de células anel de sinete fase T1a (SRCC) restringida à lâmina superficial, sem metástases nodais (Figura 1A e 1B) [43, 54, 58, 59]. A maioria destes focos aparecem relativamente indolente com células neoplásicas mitoticamente inactivas. Estas células são pequenos ao nível do pescoço-zona e, geralmente, aumentar em direcção à superfície da mucosa gástrica mostrando a morfologia celular anel de sinete distintivo. O modelo proposto histológico para o desenvolvimento HDGC por Carneiro et al.
Começa com carcinoma in situ anel de sinete (TIS), correspondente à presença de células em anel de sinete dentro da membrana basal, e um padrão de dispersão pagetóide de células em anel de sinete abaixo preservado do epitélio das glândulas e foveolae dentro da membrana basal [60]. Isto é seguido por um aumento da proliferação de células pagetóide em anel de sinete e, eventualmente, ao carcinoma invasivo [60]. Chama a atenção é a discrepância entre os vários carcinomas T1a e na maioria das vezes ausência de carcinoma in situ lesões (TIS), indicando que a invasão geralmente ocorre sem carcinoma morfologicamente detectáveis ​​in situ [60]. alterações de fundo na mucosa gástrica de espécimes gastrectomia profiláticas consistem de hiperplasia foveolar, inserir tufos de epitélio superficial, vacuolização do epitélio superficial e gastrite linfocítica crônica leve, sem H.pylori
infecção ou metaplasia intestinal [41, 60, 61]. Avançada HDGC apresenta como um carcinoma difuso pouco diferenciado com células, por vezes, alguns anel de sinete (linitis Plastica), mas também subtipos indiferenciadas ou mistos com desdiferenciação mucinoso e às vezes tubular são vistos [Van der Post et al., Dados não publicados, 2012]. Estes carcinomas gástricos avançados de CDH1
portadores da mutação não mostram quaisquer características que possam discriminar-los de cancros gástricos esporádicos. Figura 1 carcinoma anel de sinete intramucoso. uma. foco típico pequeno intramucoso de um carcinoma de células anel de sinete em um preventivas espécime gastrectomia de um portador de mutação CDH1 (H & E, 100x). b. Detalhe de células em anel de sinete entre glândulas foveolares normais e um fundo normal, sem sinais de gastrite. (H & E, ampliação 200x). Endoscopia Vigilância
O 'protocolo de vigilância Cambridge' é aconselhado para CDH1
portadores da mutação que não (ainda) não querem se submeter a uma gastrectomia profilática, a indivíduos em 50% risco de ser portador que não são (ainda) disposto para ser testado para a mutação, bem como para os membros de famílias hdgc sem CDH1
mutação conhecido [62]. Este protocolo compreende H.pylori
-Teste, gastroscopia anual com o endoscópio "alta definição", uma inspeção cuidadosa da mucosa durante 30 minutos, de insuflação e desinsuflação do estômago, biópsias de anormalidades mucosas e 30 biópsias aleatórias de regiões gástricas diferentes (antro , Ângulo, corpus, fundo de olho, cárdia) [40]. A endoscopia, deve ser realizada utilizando uma luz endoscópio alta definição branco numa sessão dedicado com, pelo menos, 30 minutos alocados para permitir uma inspecção cuidadosa da mucosa sobre a inflação e deflação, e para dar tempo para várias biópsias de ser tomadas [40]. Uso de mucolíticos como a acetilcisteína pode ser útil para obter uma boa vista. licenças de endoscopia inspeção direta e biópsia de áreas suspeitas, mas GC difusa é difícil de detectar, numa fase inicial e tratável uma vez que as lesões tendem a se espalhar para a lâmina própria, sem massas exofíticas visíveis. Os principais problemas incluem dificuldades em se identificar (sub) lesões nas mucosas e preconceitos na amostragem em macroscopicamente de aparência normal mucosa gástrica [63]. Por conseguinte, Tais amostras devem ser avaliados pelos patologistas com experiência com este tipo de lesões. Vários estudos têm mostrado que, embora CDH1
portadores da mutação tinham biópsias negativos antes da gastrectomia profilática, os focos foram detectados em espécimes suas gastrectomia [49, 53, 58, 59]. Outras técnicas, tais como técnicas de chromoendoscopic, imagens trimodal, endomicroscopy confocal e técnicas de imagem molecular atualmente não são recomendados, mas precisa ser mais explorada em um contexto de investigação [40].
Conclusão
A incidência global de GC está em declínio , o que é provavelmente devido à redução nos factores de risco ambientais. mutações germinativas no gene da CDH1
foram identificados como uma importante causa de HDGC, mas ainda em mais de dois terços das famílias hdgc rigorosamente selecionados a causa genética permanece desconhecida. Além disso, a base genética de casos familiares com um câncer gástrico tipo intestinal é em grande parte desconhecido. Elucidação de novos genes de susceptibilidade ao câncer gástrico será um passo importante para opções adicionais para a prevenção do câncer gástrico. Portanto, a identificação de novos factores de predisposição de câncer gástrico genéticos é um dos alvos importantes no futuro próximo.
Notas
Ingrid P Vogelaar, Rachel S van der Post contribuíram igualmente para este trabalho.
Declarações
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Contribuições dos autores
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