Familiaire maagkanker: detectie van een erfelijke oorzaak helpt om de etiologie te begrijpen

Familiaire maagkanker: detectie van een erfelijke oorzaak helpt de etiologie
De abstracte Worldwide, maagkanker is een van de meest voorkomende vormen van kanker begrijpen met een hoge morbiditeit en mortaliteit. Verscheidene omgevingsfactoren predisponeren voor de ontwikkeling van maagkanker, zoals Helicobacter pylori infecties
, dieet en roken. Familiaire clustering van maagkanker wordt gezien in 10% van de gevallen, en ongeveer 3% van maagkanker kunnen voordoen bij het vaststellen van erfelijke diffuse maagkanker (HDGC). In gezinnen met HDGC, maagkanker presenteert op relatief jonge leeftijd. Kiemlijn mutaties in het gen CDH1
de belangrijkste oorzaak van HDGC en geïdentificeerd bij ongeveer 25-50% van de gezinnen die strenge criteria voldoen. Profylactische gastrectomy is de enige optie om maagkanker bij personen met een CDH1
mutatie te voorkomen. Echter, in de meerderheid van de gezinnen met meerdere gevallen van maagkanker geen kiemlijn genetische afwijking kan worden geïdentificeerd en derhalve preventieve maatregelen zijn niet beschikbaar, met uitzondering van de algemene leefstijladviezen. Toekomstig onderzoek moet zich richten op het identificeren van nieuwe genetische aanleg voor alle vormen van erfelijke maagkanker.
Sleutelwoorden
Maagkanker Genetica Erfelijke diffuse maagkanker CDH1
E-cadherine Algemene inleiding
Met een geschatte 900.000 nieuwe gevallen per jaar (8,6% van alle nieuwe kankergevallen behalve huidkanker), maagkanker (GC) is de vierde meest voorkomende vorm van kanker wereldwijd. Hoewel de incidentie neemt snel af in de westerse wereld, is het nog steeds de tweede meest voorkomende oorzaak van overlijden door kanker, met 740.000 sterfgevallen per jaar en een 5-jaars overleving van 20% [1]. Hoog risico gebieden behoren Oost-Azië (Japan, China en Korea), Oost-Europa, en delen van Midden- en Zuid-Amerika. Incidentie tarieven zijn laag in Noord-Europa, Noord-Amerika en Australië [1]. Met een gemiddelde leeftijd bij diagnose boven 60 jaar, maagkanker is hoofdzakelijk een ziekte van ouderen [2]. Slechts 6-7% van de patiënten met maagkanker aanwezig vóór de leeftijd van 50, en minder dan 2% voor de leeftijd 40 [2, 3].
Maagcarcinoom is een heterogene ziekte, die wordt gereflecteerd door de diversiteit van de verschillende histopathologische classificatiesystemen [4]. De meest gebruikte zijn die van de WHO [4] en Lauren [5]. De praktische regeling Lauren verdeelt GC grofweg in drie types; het diffuse type zijn de intestinale type en een restgroep, bestaande uit gemengd en onbepaald [5]. Intestinale GC toont klieren of buisvormige componenten met een verschillende mate van differentiatie. Diffuse GC bestaat uit slecht samenhangende enkele cellen zonder klier formatie. Vaak zegelring cellen aanwezig zijn; [4] daarom wordt ook wel zegelring celcarcinoom. In Noord-Amerika de verdeling van de verschillende subtypes ongeveer 50% zuiver intestinale, 35% zuiver diffuus en 15% gemengd diffuse-intestinale [6]
etiologie van maagkanker. Omgevingsfactoren
Maagkanker is een multifactoriële ziekte als gevolg van een combinatie van omgevingsfactoren en genetische veranderingen. Omgevingsfactoren zijn voornamelijk betrokken bij de etiologie van de intestinale type GC. De belangrijkste milieu-factor die betrokken is Helicobacter pylori
(H. pylori
) infectie, die vaak tijdens de kindertijd is verworven en blijft bestaan, tenzij uitgeroeid [7]. H. pylori
kan een reeks gastritis, intestinale metaplasie, dysplasie te induceren en uiteindelijk maagkanker [8]. Een meta-analyse van 12 studies bleek dat een infectie met H. pylori
verhoogt het risico op het ontwikkelen van GC ongeveer verzesvoudigd [9] en de WHO heeft geclassificeerd H. pylori
als een klasse I carcinogeen in 1994 [10, 11 ].
roken van sigaretten is een belangrijke risicofactor voor gedrags de ontwikkeling van GC. Een grote systematisch 42 studies bleek dat het risico van GC mannelijke verhoogd met 60% en 20% bij vrouwelijke rokers vergeleken met nooit gerookt [12]. Roken verhoogt ook het kankerverwekkende effect van infectie met H. pylori
[13]. Een andere belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van GC dieet. Een adequate inname van groenten en fruit vermindert waarschijnlijk het risico op het ontwikkelen van GC [4]. Zoutinname, anderzijds, is sterk geassocieerd met een verhoogd risico op maagkanker te ontwikkelen. Daarom dieet aanpassingen die de zoutinname te beperken, bijvoorbeeld na het vervangen van het zout conservering van voedsel door koelkasten, zijn belangrijke factoren in de daling van de incidentie van GC, [4]. Gerookt vlees en vis, ingemaakte groenten en chili pepers zijn ook geassocieerd met GC in sommige populaties [4]. Alcoholgebruik is onderzocht in verschillende bevolkingsgroepen, maar de resultaten zijn niet overtuigend geweest [4]. Ondernemingen De incidentie van GC wordt wereldwijd afneemt, dat is vooral te wijten aan de daling van de incidentie van de distale, intestinale type GC. De incidentie van diffuse GC, waarvoor geen duidelijke milieu-risicofactoren bekend zijn, niet is afgenomen [4]. Bij jonge mensen, bij wie carcinomen hebben meer kans om te schrijven aan genetische gevoeligheid, een groter deel toont de diffuse soort, wat suggereert dat vooral in deze subtype kiembaan de genetica een rol spelen [4]
ontstaansmechanisme van maagkanker. Genetische factoren
Familial aggregatie van maagkanker is bekend dat bij ongeveer 10% van de patiënten [14] optreden. Epidemiologische studies hebben aangetoond dat in de algemene populatie het risico op maagkanker in eerstegraads verwanten met elk type maagkanker verhoogd 2-3 maal [15]. Vooralsnog echter in de overgrote meerderheid van deze patiënten de onderliggende genetische oorzaak nog onbekend. De belangrijkste GC gevoeligheid gen CDH1
, goed voor 1-3% van maagkanker [16]. Predisponerende CDH1
mutaties zijn aangetroffen in ongeveer 30% van streng geselecteerde Erfelijke Diffuse maagkanker (HDGC) families [17, 18]. Bovendien kan CDH1
kiemlijn mutaties ook optreden bij ongeveer 7% van de patiënten voor 50 jaar met tumoren vertoont ofwel een diffuus of gemengd histologie [19]. De erkenning, toezicht en behandeling van CDH1
mutatie dragers worden uitvoerig beschreven.
Maagkanker in familiaire intestinale maagkanker en andere erfelijke kanker syndromen
Veel gezinnen met intestinale het type GC vertoont een autosomaal dominant overervingspatroon zijn geweest gedocumenteerd. Echter, in deze gezinnen, ziekteverwekkende kiembaanmutaties voor intestinale GC zijn nog niet gevonden.
Een verhoogd risico op het ontwikkelen van zowel diffuse en intestinale het type GC is aangetoond in verschillende bekende erfelijke kanker syndromen, naast HDGC. Deze syndromen omvatten Lynch syndroom [20-22], Peutz-Jeghers syndroom [23], Li-Fraumeni syndroom [24-26], erfelijke borst- en eierstokkanker [27, 28], familiaire adenomateuze polyposis (FAP) [29-31 ] MUTYH geassocieerde adenomateuze polyposis (MAP) [32], juveniele polyposis syndroom [33] en Cowden syndroom [34]. De levensduur van het risico van GC in deze syndromen varieert aanzienlijk tussen de onderzochte populaties, maar is over het algemeen laag. Hoewel bijvoorbeeld goedaardige maag afwijkingen zoals fundic gland poliepen ontwikkelen bij ongeveer 12,5-84% van FAP patiënten slechts 40% van deze poliepen vertonen adenomateuze eigenschappen en een nog kleiner percentage (ongeveer 0,5%) ontwikkelt zich maagdarmkanker [35]. In Lynch syndroom, de levensduur risico van GC varieert tussen 2,1% in Nederland tot 30% in Korea [36]. Duidelijk het risico GC in deze syndromen hoger is in gebieden waar vaak GC in de algemene bevolking, zoals Oost-Azië, wat aangeeft dat in dit soort erfelijke vormen van GC omgevingsfactoren een belangrijke rol kunnen spelen. Dus in deze families adviezen gegeven belangrijk, maar het effect van GC risico is niet precies bekend. In de meeste van de genoemde ziektebeelden geen consensus bestaat over de aanbevelingen van het toezicht van de maag.
Identificatie van nieuwe genen onderliggende erfelijke maagkanker
in ongeveer twee derde van de gezinnen die voldoen aan de strenge criteria HDGC, geen CDH1
mutatie gevonden en zij blijven genetisch onverklaard. De meeste families meedragen mutaties in andere, nog te identificeren, GC gevoelige genen. Als bindend partner voor E-cadherine, gemuteerde β- en γ-catenine zijn beschouwd als kandidaten voor diffuse GC aanleg [37]. De β-catenine gen (CTNNB1
) werd onlangs onderzocht in een reeks van 40 families met positieve voorgeschiedenis van GC van Nederland zonder dat erop mutaties [Vogelaar et al., Ongepubliceerde gegevens, 2012]. Ook in families
met intestinale het type GC vertoont een autosomaal dominant overervingspatroon, kan genetische gevoeligheid genen een rol spelen. Nr gen is geassocieerd met nog een dergelijke GC. Bij zorgvuldig geselecteerde patiënten op basis van next generation sequencing technieken die het mogelijk maken voor exome of zelfs genoomwijde detectie van genetische afwijkingen, kunnen worden benut om genetische aanleg te ontrafelen op een onpartijdige manier.
Erfelijke diffuse maagkanker veroorzaakt door kiembaan CDH1
mutaties
In 1998, Guilford et al
. geïdentificeerde kiemlijn mutaties in het CDH1
gen als een oorzaak van erfelijke diffuse maagkanker (HDGC) [38]. CDH1
codeert voor het eiwit E-cadherine, die een belangrijke rol spelen bij cel-cel adhesie en de handhaving van epitheliale integriteit [39] speelt. De mutatie detectie ongeveer 50% in families met twee maagkanker in eerstegraads verwanten met ten minste een diffuse maagkanker (DGC) vastgesteld vóór leeftijd 50, of drie of meer DGC in verwanten gediagnosticeerd op elke leeftijd [18]. Het percentage neemt af als ook enkele gevallen van DGC onder de leeftijd van 35 jaar is opgenomen [17]. Kiembaan CDH1
mutaties zijn gevonden in alle etnische groepen [40]. De meest voorkomende vormen van mutatie kleine toevoegingen of weglatingen (35% van de mutaties). Missense mutaties optreden in 28% van de gezinnen, nonsense mutaties en splice plaats mutaties zijn beide waargenomen bij 16% van de gezinnen. Grote exon deleties zijn relatief zeldzaam, met een frequentie van ongeveer 5% [41].
Voor zowel mannen als vrouwen, CDH1
mutation carriers hebben een cumulatief risico van maagkanker met 80 jaar van 80%, met een gemiddelde leeftijd bij diagnose van 40 jaar. Bovendien, vrouwen met een CDH1
mutatie hebben een 60% levenslange risico voor de ontwikkeling van lobulaire borstkanker [40].
Genetische counseling en criteria voor CDH1
mutatie testen
Genetische counseling is een essentieel onderdeel van de beheer van HDGC. Het omvat de analyse van de familiegeschiedenis van ten minste drie generaties en histopathologische bevestiging van de maag (pre) maligniteiten. De herziene internationale criteria zoals vastgesteld door de International maagkanker Linkage Consortium (IGCLC) patiënten met een verhoogd risico op erfelijke maagkanker voor CDH1
mutatie testen selecteren worden in tabel 1 [40]. Genetische tests wordt bij voorkeur gestart in een getroffen familielid. In de meeste landen is de jongste leeftijd waarop familieleden in gevaar testen moeten worden aangeboden is ingesteld op de leeftijd van 18 Zeldzame gevallen van maagkanker voor de leeftijd van 18 zijn gemeld, maar het totale risico van DGC vóór de leeftijd van 20 is zeer laag [42, 43] .table 1 Klinische criteria voor het testen op CDH1 kiembaanmutaties [40]
•
1 diffuse maagkanker geval jonger dan 40, of
• Pagina 2 maagkanker gevallen in een gezin, een bevestigde diffuse maagkanker onder de leeftijd van 50, of
•
3 bevestigd diffuse maagkanker gevallen in 1e of 2e graad onafhankelijk van de leeftijd, of
•
persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van diffuse maagkanker en lobulair borstkanker kanker, met een diagnose jonger dan 50
voorgestelde mechanisme van HDGC initiatie
In 2009, Humar en Guilford voorgesteld een mechanisme van HDGC inwijding [44]. E-cadherine speelt een belangrijke rol in cel polariteit en epitheelweefsel architectuur [45, 46] spelen. Voorgesteld wordt dat mutaties in CDH1
verstoren de cel-celadhesie gemedieerd door E-cadherine, die verstoring van de juiste ruimtelijke organisatie van de cellen veroorzaakt. Hierdoor kan interfereren met processen die de celdeling reguleren, zoals de oriëntatie van de mitotische spoel. Ingetrokken celpolariteit kan ook leiden tot de verstoring die het lot bepalen [44, 47, 48]. Deze verstoorde processen kan uiteindelijk leiden tot een verplaatsing van cellen met zelfvernieuwingscapaciteit in de lamina propria en leiden tot de vorming van zegelring cel carcinomen met het vermogen tot aanhoudende celdeling en aldus progressie [44].
Profylactische totale gastrectomy in CDH1
mutatiedragers
profylactische gastrectomy is op dit moment de enige optie om het risico van GC ontwikkeling in CDH1
mutation carriers [49] te elimineren. De prognose voor patiënten met een profylactische gastrectomie is zeer goed. De geschatte totale sterfte voor totale gastrectomie 2-4% met een risico op lange termijn morbiditeit bijna 100%. Associated problemen na gastrectomie zijn buikpijn na het eten, dumping syndroom, lactose-intolerantie, vetmalabsorptie en steatorrhoea en postprandiale volheid [40, 50-52]. De optimale timing van profylactische gastrectomy bij personen met CDH1
mutaties is nog niet bekend. Preventieve gastrectomy exemplaren van CDH1
mutation carriers onthullen meerdere kleine zegelring cel laesies met lage proliferatie tarieven; Enkele van deze laesies ontwikkelen tot een agressieve carcinoom dan de spierkracht mucosa [53]. Waarom er slechts enkele van deze laesies ontwikkelen tot agressieve carcinomen. Geen correlatie tussen de leeftijd van de patiënt en het aantal kleine zegelring cel brandpunten waargenomen. Blair et al.
Adviseren CDH1
mutatiedragers met een normale maag biopten te gastrectomy overwegen zodra de personen ouder dan 20 jaar [43]. Andere auteurs raden overweegt preventieve gastrectomy wanneer de CDH1
mutatie vervoerder is 5 jaar jonger dan de jongste familielid met DGC, die over het algemeen betekent dat preventieve gastrectomie wordt uitgesteld tot een leeftijd later dan 18 jaar [54].
In het geval van een preventieve gastrectomie, wordt de totale gastrectomie met een Roux-en-Y reconstructie te bevelen. Er is geen behoefte aan een radicale lymfklierdissectie bij de profylactische omgeving sinds mucosale adenocarcinomen zonder submucosale invasie een laag risico op metastasen [55].
Pathologische analyse van preventieve gastrectomie specimens
Pathologische analyse van het volledige gastrectomie voorbeeld bevat een grondige evaluatie microscopisch met hematoxyline en eosine (H &E) en een mucine vlek, zoals perjoodzuur-Schiff (PAS). PAS-kleuring heeft bewezen nuttig als een primaire vlek te zijn, waardoor de detectie van kleine invasieve zegelring cel brandpunten en het verminderen van screening tijd [56]. Het "Swiss roll" methode kan worden gebruikt om de volledige mucosa [57] omvatten. De pathologie verslag moet alle maag- afwijkingen en lokalisatie, als (pre-) maligne laesies, intestinale metaplasie, dysplasie, ontsteking en de aanwezigheid van H. pylori
geassocieerde gastritis noemen. Histologische bevestiging van resectie marges bestaande uit proximale slokdarm en distale duodenale slijmvlies is van essentieel belang, omdat nieuwe GC kunnen ontwikkelen in de resterende maagslijmvlies.
Pathologie van HDGC
Pathologische in kaart brengen van het volledige gastrectomy exemplaren heeft laten zien dat in een vroeg stadium HDGC wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van enkele tot honderden tot brandpunten van fase T1a zegelring celcarcinoom (SRCC) beperkt tot de oppervlakkige lamina propria, zonder kliermetastasen (figuur 1a en 1b) [43, 54, 58, 59]. De meerderheid van deze brandpunten lijken relatief traag met mitotisch inactieve neoplastische cellen. Deze cellen zijn klein bij de hals-zone niveau en meestal uitbreiden naar het oppervlak van het maagslijmvlies vertoont de karakteristieke zegelring celmorfologie. De voorgestelde histologische model HDGC ontwikkeling door Carneiro et al.
Begint met zegelring cell carcinoma in situ (Tis), corresponderend met de aanwezigheid van zegelring cellen in de basale membraan, en een pagetoid strooibeeld zegelring cellen onder de bewaarde epitheel van klieren en foveolae binnen het basaal membraan [60]. Dit wordt gevolgd door verhoogde proliferatie van pagetoid zegelring cellen en uiteindelijk invasief carcinoom [60]. Opvallend is het verschil tussen de talrijke T1a carcinomen en meestal zonder carcinoma in situ (Tis) letsels, invasie aangeeft dat gebeurt meestal zonder morfologisch waarneembare carcinoma in situ [60]. Achtergrond van de veranderingen in het maagslijmvlies van profylactische gastrectomy exemplaren bestaan ​​uit foveolar hyperplasie, tuften van oppervlakte-epitheel, vacuolisatie van oppervlakte-epitheel en milde chronische lymfatische gastritis zonder H. pylori
infectie of intestinale metaplasie [41, 60, 61]. Geavanceerd HDGC presenteert als een slecht gedifferentieerd carcinoom met diffuus soms enkele zegelring cellen (Linitis Plastica), maar ook ongedifferentieerde of gemengd met mucineuze subtypen en soms tubulaire dedifferentiatie gezien [Van der Post et al., Ongepubliceerde gegevens, 2012]. Deze geavanceerde maag carcinomen van CDH1
mutation carriers geen eigenschappen die hen zou onderscheiden van sporadische maagkanker tonen. Figuur 1 darmslijmvlies zegelring cell carcinoma. een. Typische kleine darmslijmvlies focus van een zegelring cell carcinoma in een preventieve gastrectomie exemplaar uit een CDH1 mutatie carrier (H & E, vergroting 100x). b. Detail van zegelring cellen tussen normaal foveolar klieren en een normale achtergrond zonder tekenen van gastritis. (H & E, vergroting 200x).
Surveillance endoscopie
De 'Cambridge surveillance protocol' wordt geadviseerd voor CDH1
mutatiedragers die niet (nog) willen een profylactisch gastrectomie te ondergaan, om personen op 50% risico van vervoerder die (nog) niet bereid om te worden getest op de mutatie als voor leden uit HDGC gezinnen zonder een bekende CDH1
mutatie [62]. Dit protocol bestaat uit H. pylori
-testen, jaarlijkse gastroscopie met een 'high definition' endoscoop, een zorgvuldige inspectie van de slijmvliezen gedurende 30 minuten, insufflatie en desufflation van de maag, biopsies van mucosale afwijkingen en 30 willekeurige biopten uit verschillende regio's van de maag (antrum , angulus, corpus, fundus, cardia) [40]. De endoscopie moeten worden uitgevoerd met een wit licht high definition endoscoop in een speciale sessie met tenminste 30 minuten toegewezen, zodat een nauwkeurige inspectie van het slijmvlies op de inflatie en deflatie en de tijd te geven meerdere biopten te nemen [40]. Het gebruik van mucolytics zoals acetylcysteïne kan nuttig zijn om een ​​goed uitzicht te verkrijgen. Endoscopie maakt directe inspectie en biopsie van verdachte gebieden, maar diffuse GC is moeilijk om in een vroeg stadium te behandelen en omdat de laesies meestal verspreiden in de lamina propria zonder zichtbare exophytic massa. De belangrijkste problemen zijn onder meer problemen te identificeren (sub) mucosalaesies en vooroordelen in de bemonstering in macroscopisch normaal verschijnen maagslijmvlies [63]. Dergelijke monsters moeten daarom worden geëvalueerd door pathologen met ervaring met dit soort letsels. Verschillende studies hebben aangetoond dat hoewel CDH1
mutation carriers had negatieve biopten vóór profylactische gastrectomie foci in hun gastrectomie specimens [49, 53, 58, 59] werden gedetecteerd. Andere technieken, zoals chromoendoscopic technieken, trimodale imaging, confocale endomicroscopy en moleculaire beeldvormende technieken zijn op dit moment niet aan te raden, maar verder moeten worden onderzocht in een onderzoek instelling [40].
Conclusie Ondernemingen De totale incidentie van GC daalt , hetgeen waarschijnlijk te wijten aan de reductie van risicofactoren milieu. Kiemlijn mutaties in het CDH1
-gen geïdentificeerd als een belangrijke oorzaak van HDGC, maar nog steeds in meer dan twee derde van streng geselecteerde HDGC families de genetische oorzaak blijft onbekend. Bovendien is de genetische basis van familiale gevallen een intestinale soort maagkanker is grotendeels onbekend. Opheldering van nieuwe maagkanker susceptibiliteitsgenen zal een belangrijke stap in de richting van extra opties voor de maag preventie van kanker. Daarom is de identificatie van nieuwe genetische maagkanker predisponerende factoren is een van de belangrijke doelen in de nabije toekomst.
Notes
Ingrid P Vogelaar, Rachel S van der Post eveneens bijgedragen aan dit werk.
Verklaringen
Auteurs 'originele ingediende dossiers voor afbeeldingen
Hieronder staan ​​de links naar de auteurs oorspronkelijke ingediende dossiers voor afbeeldingen. 'Originele bestand voor figuur 1 13053_2012_438_MOESM2_ESM.jpeg Authors' 13053_2012_438_MOESM1_ESM.tiff Auteurs originele bestand voor figuur 2 Concurrerende belangen Ondernemingen De auteurs verklaren dat zij geen concurrerende belangen
bijdragen Authors 'Leer Alle auteurs hebben bijgedragen aan het literatuuronderzoek en manuscript voorbereiding. Alle auteurs gelezen en goedgekeurd het definitieve manuscript.

• Prognostische effecten van 25-hydroxyvitamine D in de maag cancer
• Polymorfismen in ERCC1, GST's, TS en MTHFR voorspellen klinische resultaten van maagkanker patiënten die werden behandeld met platina /5-Fu-gebaseerde chemotherapie: een systematische review