Familiáris gyomorrák: észlelését örökletes oka segít megérteni annak etiology

familiáris gyomorrák: észlelését örökletes oka segít megérteni etiológiája katalógusa Abstract katalógusa Worldwide, gyomorrák egyik leggyakoribb formája a rák, a magas morbiditást és mortalitást. Számos környezeti tényezők hajlamosítanak a fejlesztés a gyomorrák, mint például Helicobacter pylori
fertőzés, az étrend és a dohányzás. A családi halmozódás gyomorrák látható esetek 10% -ában, és mintegy 3% -a gyomorrák esetek merülnek fel a beállítás az örökletes diffúz gyomorrák (HDGC). Ezen családok HDGC, gyomorrák előadást viszonylag fiatal korban. A csíravonal-mutációk a Cdh1
gén a fő oka a HDGC és azonosították körülbelül 25-50% a családok, amelyek megfelelnek a szigorú követelményeknek. A profilaktikus gastrectomia az egyetlen lehetőség, hogy megakadályozzák gyomorrák egyének egy Cdh1 katalógusa mutáció. Ugyanakkor a családok többsége több esetben gyomorrák nem csírasejt genetikai rendellenesség lehet azonosítani, ezért a megelőző intézkedések nem állnak rendelkezésre, kivéve az általános életmód-tanácsadás. A jövőbeni kutatások kell meghatároznia az új genetikai hajlamosító tényezők minden típusú familiáris gyomorrák. Katalógusa Kulcsszavak katalógusa Gyomorrák Genetics Örökletes diffúz gyomorrák Cdh1 katalógusa E-cadherin Általános bevezetés katalógusa A becslések szerint 900.000 új esetet évente (8,6% az összes új rákos esetek kivételével bőrrák), gyomorrák (GC) a negyedik leggyakoribb formája a rák világszerte. Annak ellenére, hogy az előfordulási gyorsan csökken a nyugati világban, még mindig ez a második leggyakoribb halálok a rák, a 740000 ember halálát okozza évente és egy 5 éves túlélés 20% volt [1]. Magas kockázatú területek közé tartozik Kelet-Ázsiában (Japán, Kína és Korea), Kelet-Európában, és részei Közép-és Dél-Amerikában. Előfordulási aránya alacsony Észak-Európában, Észak-Amerikában és Ausztráliában. [1] Az átlag életkor a diagnózis idején 60 év feletti, gyomorrák túlnyomórészt a betegség az idősek [2]. Csak 6-7% -ánál a gyomorrák előtt jelen a 50 éves kor, és kevesebb, mint 2% 40 éves kor előtt [2, 3].
Gyomorrák heterogén betegség, amely tükrözi a különbözőségei kórszövettani osztályozási rendszereket [4]. A leggyakrabban használt azok a WHO [4] és Lauren [5]. A gyakorlati rendszere Laurén osztja GC nagyjából három fő típusa; diffúz típusú, a bél típusát és a többi csoport tagjai a vegyes és meghatározatlan típusú [5]. A bél GC mutatja mirigyes vagy csőszerű alkatrészek különböző mértékű differenciálódás. Diffúz GC áll rosszul összetartó egyes sejtek nélkül mirigy kialakulását. Gyakran pecsétgyűrű sejtek vannak jelen; ezért az is nevezik pecsétgyűrűsejtes sejt karcinóma [4]. Észak-Amerikában a megoszlása ​​a különböző altípusok mintegy 50% -os tisztaságú bél, 35% -os tisztaságú diffúz és 15% vegyes diffúz-bél [6]. Katalógusa etiológiája gyomorrák: a környezeti tényezők
Gyomorrák multifaktoriális betegség származó, a kombináció a környezeti tényezők és a genetikai változások. Környezeti tényezők elsősorban részt vesz a etiológiája a bél típusú GC. A fő környezeti tényező is van a Helicobacter pylori katalógusa (H. pylori katalógusa) fertőzés, amely általában szerzett gyermekkorban és fennáll, kivéve, ha irtani [7]. H. pylori katalógusa indukálhat sorozata gastritis, intestinalis metaplasia, dysplasia és végül gyomorrákban [8]. A meta-analízis 12 vizsgálatok kimutatták, hogy a H. pylori fertőzés katalógusa növeli kialakulásának kockázatát GC mintegy hatszorosára [9] és a WHO besorolása pylori katalógusa mint I. osztályú rákkeltő 1994 [10, 11 ].
cigarettázás fontos viselkedési kockázati tényező a fejlesztés a GC. Egy nagy rendszeres felülvizsgálatát 42 tanulmány kimutatta, hogy a kockázat a GC 60% -kal növekedett a férfiak és 20% női dohányosok képest soha nem dohányzók [12]. A dohányzás is növeli a karcinogén hatása fertőzés H. pylori katalógusa [13]. Egy másik fontos kockázati tényező a fejlesztési GC diéta. Egy megfelelő bevitele a gyümölcsök és zöldségek valószínűleg csökkenti a kockázatot a fejlődő GC [4]. Só bevitel, a másik viszont, erősen társított fokozott kialakulásának kockázata gyomor carcinoma. Ezért diéta módosításokat, amelyek csökkentik a sóbevitel, például a csere után a só élelmiszer tartósítására hűtőszekrények, fontos tényező a csökkenés az előfordulása GC, [4]. Füstölt hús és hal, savanyúság és chili paprika is társult GC néhány populációban [4]. Az alkoholfogyasztás vizsgálták számos populációban, de az eredmények nem voltak meggyőzőek. [4]
Az előfordulási GC csökken világszerte, ami elsősorban annak köszönhető, hogy a csökkenés az előfordulási gyakorisága a távolabbi, bél típusú GC. Az előfordulási diffúz GC, amelyekre nincs egyértelmű környezeti kockázati tényező ismert, nem csökkent [4]. Fiatalok, akiben carcinoma nagyobb valószínűséggel köszönhető genetikai hajlama, nagyobb arányban mutatja a diffúz típusú, ami arra utal, hogy különösen ebben altípus csíravonal genetika is szerepet játszanak [4]. Katalógusa etiológiája gyomorrák: genetikai tényezők
családi halmozódás gyomorrák előfordulása ismert körülbelül 10% -ában [14]. Epidemiológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy az általános populációban a kockázata a gyomorrák elsőfokú rokonok bármilyen típusú gyomorrák növeljük 2-3-szoros [15]. Egyelőre azonban a legtöbb ilyen beteg az alapvető genetikai oka továbbra is ismeretlen. A legfontosabb GC fogékonyság gén Cdh1 katalógusa, amely esetében 1-3% gyomorrák [16]. Hajlamosító Cdh1 katalógusa mutációk során felmerült mintegy 30% -a szigorúan válogatott Örökletes diffúz gyomorkarcinóma (HDGC) családok [17, 18]. Sőt, Cdh1
csíravonal mutációk is előfordulhatnak mintegy 7% diagnosztizált betegek előtt 50 éves kor feletti tumorok mutató vagy egy diffúz vagy vegyes szövettani [19]. Az a felismerés, a felügyelet és kezelés Cdh1 katalógusa mutáció hordozók széles körben ismertetjük.
Gyomorrák familiáris bél gyomorrák és más örökletes rák szindrómák
Sok család intesztinális típusú GC mutató autoszomális domináns öröklődés mintát volna dokumentált. Azonban az ilyen családokban, betegséget okozó csírasejt-mutáció bélrendszeri GC nem találtak még.
Fokozott kialakulásának kockázata mind a diffúz és intesztinális típusú GC kimutatták számos jól ismert örökletes rák szindrómák mellett HDGC. Ezek szindrómák közé Lynch szindróma [20-22], Peutz-Jeghers szindróma [23], Li-Fraumeni szindróma [24-26], örökletes emlő- és petefészekrák [27, 28], örökletes adenomás polyposis (FAP) [29-31 ] MUTYH kapcsolatos adenomatosus polyposis (MAP) [32], a fiatalkori polyposis szindróma [33], és Cowden-szindróma [34]. Az élettartam kockázata GC ezekben szindrómák között lényeges vizsgált populáció, de általában alacsony. Például, bár jóindulatú gyomorfekély rendellenességek, mint pl fundus mirigy polipok alakulnak körülbelül 12,5-84% a FAP betegek mindössze 40% -át ezek a polipok mutatnak adenomatous funkciók és még kisebb részét (0,5% körüli) alakul gyomor adenokarcinóma [35]. Lynch szindróma, a kockázata az élet GC között változik 2,1% Hollandiában 30% Koreában [36]. Nyilvánvaló, hogy a kialakulásának kockázata GC ezekben szindrómák magasabb területeken, ahol magas előfordulási GC az általános népességben, mint például a Kelet-Ázsiában, jelezve, hogy az ilyen típusú örökletes formáinak GC környezeti tényezők játszanak lényeges szerepet. Így ezek a családok életmód tanácsadás is fontos, bár annak hatása a GC kockázat nem pontosan ismert. A legtöbb említett szindrómák nincs konszenzus arról, ajánlásait felügyelet a gyomrot. Katalógusa azonosítása új gének mögöttes örökletes gyomorrák katalógusa A mintegy kétharmadát család teljesítő szigorú HDGC kritériumok nem Cdh1 katalógusa mutáció talált, és továbbra is a genetikailag megmagyarázhatatlan. A legtöbb ilyen családok is végez mutációk más, még nem azonosított, GC hajlamosító gének. Ami kötőpartner E-cadherin, mutáns β- és γ-katenin volna tekinteni jelöltek diffúz GC hajlam [37]. A β-catenin gén (CTNNB1
) a közelmúltban értékelték egy sor 40 családok pozitív történetét GC Hollandiából megállapítása nélkül mutációk [Vogelaar et al., Nem publikált adatok, 2012].
Szintén családok intesztinális típusú GC mutató autoszomális domináns öröklődés mintát, genetikai hajlamosító gének is szerepet játszhat. Nem gén összefüggésbe hozták az ilyen típusú GC tartalom. Körültekintően kiválasztott betegek következő generációs szekvenálás alapú technikák, amelyek lehetővé teszik a exome sőt genom szintű felismerése genetikai rendellenesség, esetleg kihasználva megfejteni a genetikai hajlam elfogulatlan módon. Katalógusa Örökletes diffúz gyomorrák okozta csírasejt Cdh1 katalógusa mutációk
1998-ban, Guilford et al katalógusa. azonosított csírasejt-mutáció az Cdh1 katalógusa gén okaként örökletes diffúz gyomorrák (HDGC) [38]. Cdh1
fehérjét kódolja E-cadherin, amely fontos szerepet játszik a sejt-sejt adhézió és a karbantartási epithelialis integritását [39]. A mutáció aránya mintegy 50% -ban a családok két gyomorrák első fokú rokonok legalább egy diffúz gyomorrák (DGC) diagnosztizálták éves kora előtt 50, illetve három vagy több DGC a közeli hozzátartozók diagnosztizált bármely korban [18]. A százalékos csökken, ha még egyetlen esetben DGC év alatti 35 szerepelnek [17]. Csíravonaí Cdh1 katalógusa mutációk megtalálhatók minden etnikai csoport [40]. A leggyakoribb típusú mutáció kis inszerció vagy deléció (35% a mutációk). Missense mutációk 28% -ánál a családok, a nonszensz mutációk és splice site mutáció egyaránt megfigyelhető 16% családok. Nagy exon deléció viszonylag ritkák, frekvenciája körülbelül 5% [41].
A férfiak és a nők, Cdh1 katalógusa mutációhordozó kumulatív kockázata gyomorrák 80 éves korig 80% -os, egy átlagéletkor a diagnózis idején 40 év. Továbbá, a nők kezében egy Cdh1 katalógusa mutáció a 60% élettartam kialakulásának kockázata lobularis emlőrák [40].
Genetikai tanácsadás és kritériumok Cdh1 katalógusa mutáció vizsgálata katalógusa genetikai tanácsadás lényeges eleme a kezelése HDGC. Ez magában foglalja az elemzés a családjában legalább három generáció és kórszövettani megerősítés a gyomor (előzetes) rosszindulatú. A felülvizsgált nemzetközi kritériumok által létrehozott Nemzetközi gyomorkarcinóma rudazat Consortium (IGCLC) kiválasztásához betegeknél fokozott a familiáris gyomorrák esetében Cdh1 katalógusa mutáció vizsgálat mutatja az 1. táblázat [40]. Genetikai vizsgálatok előnyösen kezdeményeznek az érintett relatív. A legtöbb országban a legfiatalabb korban, amikor a rokonok veszélyeztetett kell ajánlani vizsgálat állapítja meg 18 éves korában ritka esetben gyomorrák 18 éves kor előtt számoltak be, de a teljes kockázatát DGC kora előtt 20 nagyon alacsony [42, 43] .table 1 Klinikai kritériumok vizsgálatára irányuló Cdh1 csírasejt-mutáció [40] katalógusa • katalógusa 1 diffúz gyomorrák alábbi eset 40 éves, vagy katalógusa • katalógusa 2 gyomorrák esetek családi, egy megerősített diffúz gyomorrák év alatti 50, vagy katalógusa • katalógusa 3 megerősítette a diffúz gyomorrák esetek 1. vagy 2. fokú rokonok független az életkortól, vagy katalógusa • katalógusa személyes vagy családi kórtörténetében diffúz gyomorrák és lobularis mell rák, egy diagnózis év alatti 50 katalógusa javasolt mechanizmusa HDGC megindításáról katalógusa 2009-ben Humar és Guilford javasolt mechanizmust HDGC kezdeményezése [44]. E-cadherin ismert, hogy fontos szerepet játszanak a sejt polaritásának és hámszövet architektúra [45, 46]. Azt javasoljuk, hogy mutációk Cdh1
zavarja a sejt-sejt adhézió által közvetített E-cadherin, ami zavar a helyes térbeli szervezet a sejtek. Ez viszont befolyásolhatja a folyamatok, amelyek szabályozzák a sejtosztódás, mint például a tájékozódás a mitotikus orsó. Megszüntette sejtpolaritás is vezethet a zavar sejtsors meghatározása [44, 47, 48]. Ezek zavart folyamatok végső esetben az elmozdulás sejtek önmegújító képességét a lamina propria és vezet a kialakulásához pecsétgyűrű sejtes carcinoma a kapacitás tartós sejtosztódás és ezáltal a progresszió [44].
Profilaktikus összesen gastrectomián a Cdh1 katalógusa mutációhordozó katalógusa profilaktikus gastrectomián jelenleg az egyetlen lehetőség, hogy megszüntesse kockázatát GC fejlődés Cdh1 katalógusa mutációt hordozók [49]. A prognózis betegek profilaktikus gastrectomián nagyon jó. A becsült teljes mortalitás teljes gastrectomián 2-4%, a közel 100% -os kockázati hosszú távú morbiditás. Kapcsolódó problémákat következő gastrectomián hasi fájdalom étkezés után, dömping-szindróma, laktóz intolerancia, a zsír felszívódási zavar és steatorrhoea és az étkezés utáni teltségérzés [40, 50-52]. Az optimális időzítése profilaktikus gastrectomián egyéneknél Cdh1 katalógusa mutáció még nem ismert. Megelőző gastrectomián példányai Cdh1 katalógusa mutációhordozó felfedje több kisebb pecsétgyűrű sejtes elváltozások alacsony proliferációs ráta; Néhány ilyen elváltozások haladás agresszív karcinóma túl izmos nyálkahártyáját [53]. Nem ismert, hogy miért csak néhány ilyen elváltozások alakulnak agresszív carcinoma. Nincs összefüggés a beteg életkora és számos kis pecsétgyűrű sejtes gócok figyeltek meg. Blair et al. Katalógusa tanácsot Cdh1 katalógusa mutációt hordozók normál gyomor biopszia vizsgálni gastrectomián ha a magánszemélyek idősebb 20 évesnél fiatalabb [43]. Más szerzők javasoljuk tekintve megelőző gastrectomián amikor a Cdh1 katalógusa mutáció hordozó az 5 évvel fiatalabb, mint a legfiatalabb családtag DGC, ami általában azt jelenti, hogy a megelőző gastrectomián elhalasztják korában legkésőbb 18 év [54].
Esetén a megelőző gastrectomián teljes gastrectomia a Roux-en-Y rekonstrukció ajánlott. Nincs szükség radikális nyirokcsomók profilaktikus beállítás, nyálkahártya adenocarcinoma nélkül submucosalis invázió alacsony kockázatú nyirokcsomóáttétek [55]. Katalógusa patológiai elemzése megelőző gastrectomián példányok
patológiai elemzése az egész gasztrektómiának minta tartalmaz egy alapos értékelést mikroszkopikusan hematoxilin és eozin (H &E), valamint egy mucin folt, mint például perjódsav-Schiff (PAS). PAS-festés bebizonyította, hogy hasznos lehet, mint elsődleges folt, növelve a felismerési aránya kisebb invazív pecsétgyűrű sejtes gócok és csökkenti szűrési idő [56]. A "svájci tekercs" technika használható, hogy tartalmazza a teljes nyálkahártya [57]. A patológiai jelentés kell említeni minden gyomor rendellenességek és lokalizáció, mint az (előzetes) rosszindulatú elváltozások, intestinalis metaplasia, dysplasia, gyulladás és jelenléte a H. pylori katalógusa -asszociált gyomorhurut. A szövettani megerősítését reszekciós szél álló proximális és disztális nyelőcső duodenum nyálkahártyájában elengedhetetlen, hiszen az új GC alakulhat megmaradt gyomor nyálkahártyáját. Katalógusa patológiája HDGC katalógusa Kóros feltérképezése teljes gastrectomián példányok azt mutatja, hogy a korai stádiumú HDGC jellemzi a jelenléte egy pár, hogy akár több száz gócok szakaszban T1a pecsétgyűrűsejtes sejtes karcinóma (SRCC) korlátozódik a felületes lamina propria, anélkül, nodális áttétek (Figure 1a és 1b) [43, 54, 58, 59]. A legtöbb ilyen gócok jelennek meg viszonylag indolens a mitotikusan inaktív neoplasztikus sejteket. Ezek a sejtek a kis, a nyak-zóna szintjén, és általában Nagyítás a felülete felé a gyomor nyálkahártya kiállító megkülönböztető pecsétgyűrűje sejtek morfológiája. A javasolt szövettani modell HDGC fejlődés Carneiro et al. Katalógusa kezdődik pecsétgyűrű sejtes carcinoma in situ (Tis), amely megfelel a jelen pecsétgyűrűje sejtek a bazális membránt, és a pagetoid szóráskép a pecsétgyűrű sejtek alább a fennmaradt hám mirigyek és foveolae a bazális membrán [60]. Ezt követi a megnövekedett pagetoid proliferációja pecsétgyűrűsejtes sejtek és végül invazív carcinoma [60]. Feltűnő, hogy eltérés van a számos T1a carcinoma és leggyakrabban hiányában carcinoma in situ (Tis) elváltozások, jelezve, hogy invázió általában akkor fordul elő, anélkül, morfológiailag kimutatható in situ carcinoma [60]. Háttér változások a gyomornyálkahártya profilaktikus gastrectomián példányok áll foveolar hiperplázia, tufting felszíni epitélium, vacuolisatio felszíni epitélium és enyhe krónikus limfocitás gyomorhurut nélkül H.pylori
fertőzés vagy intesztinális metaplázia [41, 60, 61]. Részletes HDGC mutatja, mint a rosszul differenciált diffúz karcinóma néha néhány pecsétgyűrű sejtek (linitis plastica), hanem differenciálatlan vagy kevert altípusok mucinózus és néha csőszerű dedifferenciációt láthatók [Van der Post és munkatársai., Nem publikált adatok, 2012]. Ezek az előrehaladott gyomorrák karcinóma Cdh1 katalógusa mutációhordozó nem mutatnak jellemzői, amelyek hátrányosan azokat a szórványos gyomorrák. 1. ábra intramucosalis pecsétgyűrű sejtes carcinoma. a. Tipikus kis intramucosalis középpontjában egy pecsétgyűrű sejtes karcinóma preventív gastrectomián mintának egy Cdh1 mutáció hordozó (H &E, nagyítás 100x). b. Részlet a pecsétgyűrű sejtek közötti normális foveolar mirigyek és a normális háttér jelei nélkül gyomorhurut. (H &E, nagyítás 200x). Katalógusa Felügyeleti endoszkópia katalógusa A "Cambridge felügyeleti protokoll" ajánlják Cdh1 katalógusa mutációhordozó akik (még) nem akar alávetni profilaktikus gastrectomián egyének 50% kockázata, hogy hordozó, akik (még) nem hajlandó vizsgálni kell a mutációt, valamint a tagok a HDGC családok nélkül egy ismert Cdh1
mutáció [62]. Ezt a protokollt tartalmaz pylori katalógusa -testing éves gasztroszkópia a "nagy felbontású" endoszkóp alapos vizsgálata a nyálkahártya 30 perc alatt, a befúvást és desufflation a gyomor, a biopsziát a nyálkahártya rendellenességek és 30 véletlenszerűen biopszia különböző gyomor régiók (antrum , angulus, corpus, szemfenéki, cardia) [40]. Az endoszkópos vizsgálat segítségével kell végrehajtani, fehér fény nagyfelbontású endoszkóp egy dedikált, majd legalább 30 percig kiosztott lehetővé gondos ellenőrzés a mucosa infláció és a defláció, és hogy elegendő idő legyen több biopsziát kell venni [40]. Használata nyákoldó, mint acetilcisztein hasznos lehet szerezni jó véleményét. Endoszkópia engedélyek közvetlen ellenőrzés és a biopszia a gyanús területeket, de diffúz GC nehéz felismerni a korai stádiumban és kezelhető, mivel az elváltozások általában elterjedt a lamina propria nem látható exophytic tömegeket. A fő problémák közé nehézségek azonosítása (al) nyálkahártya-elváltozások és torzításokkal mintavételt makroszkóposan normálisnak tűnő gyomornyálkahártya [63]. Az ilyen példányokat ezért értékelni kell a patológusok jártas az ilyen típusú elváltozások. Számos tanulmány kimutatta, hogy bár Cdh1
mutáció hordozók voltak negatív biopszia előtt profilaktikus gastrectomián gócok találtak a gastrectomián példányok [49, 53, 58, 59]. Más módszerek, mint például chromoendoscopic technikák, trimodális képalkotás, konfokális endomicroscopy és molekuláris képalkotó eljárások jelenleg nem ajánlott, de tovább kell vizsgálni a kutatási területen. [40] katalógusa Következtetés
összesített előfordulási GC csökken , ami leginkább annak köszönhető, hogy a csökkentés a környezeti kockázati tényezők. Csírasejt-mutáció az Cdh1 katalógusa gént azonosítottak, mint fontos oka HDGC, de még mindig több, mint kétharmada szigorúan válogatott HDGC családok genetikai oka továbbra is ismeretlen. Ezen túlmenően, a genetikai alapját familiáris bíró esetben intestinalis típusú gyomorrák nagyrészt ismeretlen. Felderítése újszerű gyomorrák hajlamosító gének lesz egy fontos lépés további lehetőségeket gyomorrák megelőzésében. Ezért, amely új genetikai gyomorrák hajlamosító tényezők egyike a legfontosabb célok a közeljövőben. Katalógusa Notes katalógusa Ingrid P Vogelaar, Rachel S van der Hozzászólás hozzájárult egyaránt ezt a munkát. Katalógusa nyilatkozatok katalógusa Szerzők "eredeti beküldötteknek képeket
alábbiakban a linkeket a szerzők eredeti beküldötteknek képeket. 13053_2012_438_MOESM1_ESM.tiff A szerzők eredeti fájlt az 1. ábra szerinti 13053_2012_438_MOESM2_ESM.jpeg A szerzők eredeti fájl 2. ábrán Érdekütközés
A szerzők kijelentik, hogy nem ellentétes érdekek katalógusa szerzôk hozzájárulása katalógusa Minden szerző hozzájárult az irodalmi kutatást és kézirat előkészítése. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végleges kéziratot. Katalógusa

• Prognosztikai hatását 25-hidroxi-D-vitamin szintek gyomorkarcinómában
• Polimorfizmusok ERCC1, GST, TS és MTHFR megjósolni klinikai eredmények gyomorrák kezelt betegek platina /5-FU-alapú kemoterápia: a rendszeres felülvizsgálat