cancro gastrico familiare: il rilevamento di una causa ereditaria aiuta a capire la sua eziologia

cancro gastrico familiare: il rilevamento di una causa ereditaria aiuta a capire la sua eziologia
Abstract
In tutto il mondo, il cancro gastrico è una delle forme più comuni di cancro, con una alta morbilità e mortalità. Diversi fattori ambientali predispongono allo sviluppo del cancro gastrico, come Helicobacter pylori
infezione, la dieta e il fumo. raggruppamento familiare di cancro gastrico è visto nel 10% dei casi, e circa il 3% dei casi di cancro gastrico sorgono nel contesto di cancro gastrico diffuso ereditario (HDGC). Nelle famiglie con HDGC, cancro gastrico presenta in età relativamente giovane. linea germinale mutazioni nel gene CDH1
sono la principale causa di HDGC e sono identificati in circa il 25-50% delle famiglie che soddisfano criteri rigorosi. gastrectomia profilattica è l'unica opzione per prevenire il cancro gastrico in soggetti con un CDH1
mutazione. Tuttavia, nella maggior parte delle famiglie con più casi di cancro gastrico nessuna anomalia genetica germinale possono essere individuate e quindi le misure preventive non sono disponibili, ad eccezione di consigli generali stile di vita. La ricerca futura dovrebbe concentrarsi sull'individuazione di nuovi fattori predisponenti genetici per tutti i tipi di cancro gastrico familiare.
Parole
cancro gastrico genetica ereditaria diffusa cancro gastrico CDH1
E-caderina Introduzione generale
Con una stima di 900.000 nuovi casi all'anno (8,6% di tutti i nuovi casi di cancro, ad eccezione del cancro della pelle), cancro gastrico (GC) è la quarta forma più comune di cancro in tutto il mondo. Anche se l'incidenza è in rapido declino nel mondo occidentale, è ancora la seconda causa più comune di morte per cancro, con 740.000 decessi ogni anno e una sopravvivenza a 5 anni del 20% [1]. le aree ad alto rischio includono East Asia (Giappone, Cina e Corea), Europa orientale, e parte del Centro e Sud America. I tassi di incidenza sono bassi in Nord Europa, Nord America e Australia [1]. Con un'età media alla diagnosi superiore a 60 anni, il cancro gastrico è prevalentemente una malattia degli anziani [2]. Solo il 6-7% dei pazienti con cancro gastrico presente prima dei 50 anni, e meno del 2% prima dei 40 anni [2, 3].
Carcinoma gastrico è una malattia eterogenea, che si riflette dalla diversità dei vari schemi di classificazione istopatologici [4]. Il più comunemente utilizzati sono quelli dell'OMS [4] e Lauren [5]. Lo schema pratico di Laurén divide GC grosso modo in tre tipi principali; tipo diffuso, il tipo intestinale e un gruppo resto composto di tipo misto e indeterminato [5]. Intestinale GC mostra componenti ghiandolari o tubolari con vari gradi di differenziazione. Diffuse GC è composta da scarsamente singole cellule coese senza formazione della ghiandola. Spesso le cellule ad anello con castone sono presenti; quindi è indicato anche come il carcinoma a cellule anello con sigillo [4]. In Nord America la distribuzione dei diversi sottotipi è circa il 50% intestinale puro, il 35% diffusa puro e 15% mista diffuse-intestinale [6]
eziologia del cancro gastrico. Fattori ambientali
cancro gastrico è una malattia multifattoriale , risultante da una combinazione di fattori ambientali e alterazioni genetiche. I fattori ambientali sono coinvolti principalmente nella eziologia del tipo intestinale del GC. Il principale fattore ambientale coinvolto è Helicobacter pylori infezione
(H. pylori
), che è comunemente acquisita durante l'infanzia e persiste a meno sradicato [7]. H. pylori
può indurre una sequenza di gastrite, metaplasia intestinale, displasia e carcinoma gastrico alla fine [8]. Una meta-analisi di 12 studi ha rivelato che l'infezione da H. pylori
aumenta il rischio di sviluppare GC circa sei volte [9] e il H. pylori
OMS ha classificato come agente cancerogeno di classe I nel 1994 [10, 11 ].
fumo di sigaretta è un importante fattore di rischio comportamentali per lo sviluppo di GC. Una grande revisione sistematica di 42 studi ha mostrato che il rischio di GC è aumentato del 60% nei maschi e del 20% nei fumatori di sesso femminile rispetto ai non avevano mai fumato [12]. Il fumo aumenta anche l'effetto cancerogeno di infezione da H. pylori
[13]. Un altro importante fattore di rischio per lo sviluppo di GC è la dieta. Un adeguato apporto di frutta e verdura probabilmente riduce il rischio di sviluppare GC [4]. L'apporto di sale, d'altra parte, è fortemente associato con un rischio maggiore di sviluppare carcinoma gastrico. Pertanto, le regolazioni di dieta che riducono l'assunzione di sale, per esempio dopo la sostituzione di conservazione del sale di cibo da frigoriferi, sono fattori importanti per la diminuzione dell'incidenza del GC, [4]. carne affumicata e pesce, verdure marinate e peperoncino sono anche associati con GC in alcune popolazioni [4]. Il consumo di alcol è stato studiato in diverse popolazioni, ma i risultati sono stati inconcludenti [4].
L'incidenza di GC è in declino in tutto il mondo, che è principalmente dovuta al calo dell'incidenza del distale, tipo intestinale del GC. L'incidenza di GC diffusa, per la quale sono noti fattori di rischio ambientali chiari, non è diminuita [4]. Nei giovani, nei quali carcinomi hanno maggiori probabilità di essere a causa di predisposizione genetica, una percentuale maggiore mostra il tipo diffuso, il che suggerisce che soprattutto in questo sottotipo genetica germinale svolgono un ruolo [4]
eziologia del cancro gastrico:. Fattori genetici
aggregazione familiare di cancro gastrico si verifica in circa il 10% dei pazienti [14]. Studi epidemiologici hanno dimostrato che nella popolazione generale il rischio di cancro gastrico in parenti di primo grado con qualsiasi tipo di cancro gastrico è aumentato di 2-3 volte [15]. Finora, tuttavia, nella maggior parte di questi pazienti la causa genetica di fondo rimane sconosciuta. Il più importante gene di suscettibilità GC è
CDH1, che rappresenta il 1-3% dei tumori gastrici [16]. Predisponenti CDH1
mutazioni sono state riscontrate in circa il 30% dei rigorosamente selezionato ereditaria diffusa cancro gastrico (HDGC) le famiglie [17, 18]. Inoltre, CDH1
mutazioni germinali possono verificarsi anche in circa il 7% dei pazienti diagnosticati prima dei 50 anni di età con tumori che presentano sia un diffuso o un istologia mista [19]. Il riconoscimento, la sorveglianza e il trattamento di CDH1
portatori della mutazione sono ampiamente descritte di seguito.
Cancro gastrico in famigliare cancro gastrico intestinale ed altre sindromi ereditarie di cancro
Molte famiglie con il tipo GC intestinale che presentano un dominante modello di eredità autosomica sono stati documentata. Tuttavia, in queste famiglie, malattia che causa mutazioni germinali per GC intestinale non sono stati ancora trovato.
Un aumento del rischio di sviluppare sia diffuso e intestinale tipo GC è stato dimostrato in alcuni noti sindromi ereditarie di cancro, oltre HDGC. Queste sindromi comprendono la sindrome di Lynch [20-22], la sindrome di Peutz-Jeghers [23], la sindrome di Li-Fraumeni [24-26], al seno e il cancro ovarico ereditario [27, 28], poliposi adenomatosa familiare (FAP) [29-31 ], MUTYH associata poliposi adenomatosa (MAP) [32], la sindrome di poliposi giovanile [33], e la sindrome di Cowden [34]. Il rischio di GC in queste sindromi varia notevolmente tra le popolazioni studiate, ma è generalmente bassa. Ad esempio, anche se benigni anomalie gastriche come polipi ghiandola fundica si sviluppano in circa il 12,5-84% dei pazienti con FAP, solo il 40% di questi polipi adenomatosi esporre caratteristiche e una percentuale ancora più piccola (0,5%) si sviluppa in adenocarcinoma gastrico [35]. Nella sindrome di Lynch, la durata del rischio di GC varia tra il 2,1% nei Paesi Bassi al 30% in Corea [36]. Chiaramente, il rischio di sviluppare GC in queste sindromi è più elevata nelle zone con un'alta incidenza di GC nella popolazione generale, come ad esempio Asia orientale, indicando che in questi tipi di forme ereditarie di fattori ambientali GC possono svolgere un ruolo sostanziale. Così, in tutte queste famiglie consigli di stile di vita è importante, anche se il suo effetto sul rischio GC non è nota. Nella maggior parte delle sindromi di cui non esiste un consenso circa le raccomandazioni della sorveglianza dello stomaco.
Identificazione di nuovi geni alla base del cancro gastrico ereditario
In circa due terzi delle famiglie che soddisfano i severi criteri di hdgc, senza CDH1
mutazione è trovati e rimangono inspiegabili geneticamente. La maggior parte di queste famiglie potrebbero portare mutazioni in altri, ancora da identificare, geni di suscettibilità GC. Come partner vincolante per E-caderina, β- mutato e γ-catenina sono stati considerati come candidati per la predisposizione GC diffusa [37]. Il gene β-catenina (CTNNB1
) è stata recentemente valutata in una serie di 40 famiglie con storia positiva del GC dai Paesi Bassi senza trovare alcuna mutazione [Vogelaar et al., Dati non pubblicati, 2012].
Anche nelle famiglie di tipo intestinale GC esibendo un modello di trasmissione autosomica dominante, geni di suscettibilità genetici possono svolgere un ruolo. Nessun gene è stato associato con questo tipo di GC ancora. In pazienti accuratamente selezionati sequenziamento di nuova generazione le tecniche che permettono di exome o addirittura genoma individuazione di aberrazioni genetiche basa, potrebbe essere sfruttata per svelare predisposizione genetica in modo imparziale
. Ereditario diffondere il cancro gastrico causato dalla linea germinale CDH1
mutazioni
Nel 1998, Guilford et al
. mutazioni identificate germinali nel CDH1
gene come causa di ereditaria diffusa cancro gastrico (HDGC) [38]. CDH1
codifica per la proteina E-caderina, che svolge un ruolo importante nella adesione cellula-cellula e il mantenimento dell'integrità epiteliale [39]. Il tasso di rilevamento di mutazione è circa il 50% in famiglie con due tipi di cancro gastrico in parenti di primo grado con almeno un diffuso cancro gastrico (DGC) diagnosticato prima dei 50 anni, o tre o più DGC a parenti stretti diagnosticati a qualsiasi età [18]. La percentuale diminuisce se anche singoli casi di DGC di età inferiore ai 35 sono compresi [17]. Linea germinale CDH1
mutazioni sono presenti in tutti i gruppi etnici [40]. I tipi più comuni di mutazione sono piccoli inserzioni o delezioni (35% delle mutazioni). mutazioni missense si verificano nel 28% delle famiglie, mutazioni nonsense e sito di splice mutazioni sono entrambi osservata nel 16% delle famiglie. Grandi delezioni exonic sono relativamente rari, con una frequenza di circa il 5% [41]. Compra di uomini e donne, CDH1
portatori della mutazione hanno un rischio cumulativo di carcinoma gastrico da 80 anni di età del 80%, con un età media alla diagnosi di 40 anni. Inoltre, le donne che trasportano un CDH1
mutazione hanno un rischio di vita il 60% di sviluppare il cancro al seno lobulare [40].
Consulenza e di criteri genetici per CDH1
test di mutazione
La consulenza genetica è una componente essenziale della gestione di HDGC. Esso comprende l'analisi della storia familiare di almeno tre generazioni e la conferma istopatologica di gastrico (pre) neoplasie. I criteri internazionali rivisti come stabilito dal cancro gastrico Linkage Consortium International (IGCLC) per selezionare i pazienti con un aumentato rischio di cancro gastrico familiare per CDH1
test di mutazione sono riportati nella tabella 1 [40]. I test genetici è preferibilmente avviata in un parente affetto. Nella maggior parte dei paesi l'età più giovane in cui i parenti a rischio dovrebbero essere offerti test è fissato a età sono stati segnalati 18. rari casi di cancro gastrico prima dei 18 anni, ma il rischio complessivo di DGC prima dei 20 anni è molto bassa [42, 43] .table 1 criteri clinici per i test per CDH1 mutazioni germinali [40]
•
1 diffusa caso cancro gastrico sotto i 40 anni, o
•
2 casi di cancro gastrico in una famiglia, una conferma diffondere il cancro gastrico sotto i 50 anni, o
• Pagina 3 confermato diffusi casi di cancro gastrico in 1 ° o 2 ° grado parenti indipendentemente dall'età, o
•
personale o familiare storia di cancro gastrico diffuso e al seno lobulare il cancro, con una diagnosi di sotto età 50
meccanismo di HDGC iniziazione
proposti Nel 2009, Humar e Guilford ha proposto un meccanismo di HDGC iniziazione [44]. E-caderina è noto a svolgere un ruolo importante nella polarità cellulare e architettura tessuto epiteliale [45, 46]. Si propone che mutazioni in CDH1
disturbano l'adesione cellula-cellula mediata da E-caderina, che provoca perturbazione della corretta organizzazione spaziale delle cellule. Questo a sua volta può interferire con i processi che regolano la divisione cellulare, come ad esempio l'orientamento del fuso mitotico. polarità delle cellule abrogato può anche portare alla rottura della determinazione del destino cellulare [44, 47, 48]. Questi processi disturbate possono concludersi con lo spostamento di celle con capacità di auto-rinnovamento nella lamina propria e portare alla formazione di carcinomi a cellule ad anello con castone con la capacità di divisione cellulare sostenuta e quindi alla progressione [44].
Totale profilattica gastrectomia in CDH1
portatori della mutazione
gastrectomia profilattica è attualmente l'unica opzione per eliminare il rischio di sviluppo di CG in CDH1
portatori della mutazione [49]. La prognosi dei pazienti con una gastrectomia profilattica è molto buona. La mortalità complessiva stimata per gastrectomia totale è 2-4% con un rischio quasi il 100% di morbilità a lungo termine. problemi associati seguenti gastrectomia includono dolore addominale dopo aver mangiato, la sindrome di dumping, l'intolleranza al lattosio, malassorbimento dei grassi e steatorrea e pienezza postprandiale [40, 50-52]. La tempistica ottimale di gastrectomia profilattica in individui con CDH1
mutazioni non è ancora noto. esemplari gastrectomia preventive di CDH1
portatori della mutazione rivelano più piccole lesioni cellulari anello con sigillo con tassi di proliferazione bassi; alcune di queste lesioni progrediscono a un carcinoma aggressivo oltre la mucosa muscolare [53]. Non è noto il motivo per cui solo alcune di queste lesioni si sviluppano in carcinomi aggressivi. è stata osservata alcuna correlazione tra l'età del paziente e il numero di piccoli focolai sigillo cellule anello. Blair et al.
Consigliare CDH1
portatori della mutazione con normali biopsie gastriche considerare gastrectomia una volta che gli individui sono più vecchi di 20 anni di età [43]. Altri autori raccomandano prendendo in considerazione gastrectomia preventiva quando il CDH1
mutazione portatore è di 5 anni più giovane membro della famiglia più giovane con DGC, il che significa in genere che gastrectomia preventiva è rinviata ad una età oltre 18 anni [54]. Nel caso in cui
di una gastrectomia preventiva, è consigliabile gastrectomia totale con ricostruzione Roux-en-Y. Non vi è alcuna necessità di un radicale dissezione dei linfonodi nella cornice di profilassi da adenocarcinomi della mucosa senza invasione della sottomucosa hanno un basso rischio di metastasi linfonodali [55].
Analisi patologica dei campioni gastrectomia preventive
analisi patologica di tutta la gastrectomia esempio include una valutazione approfondita microscopicamente con ematossilina e eosina (H & e) e una macchia mucina, come ad esempio acido periodico di Schiff (PAS). PAS-colorazione ha dimostrato di essere utile come una macchia primaria, aumentando il tasso di rilevamento di piccoli foci di cellule anello con sigillo invasivo e riducendo i tempi di screening [56]. La tecnica 'Swiss roll' può essere utilizzato per includere la mucosa completa [57]. Il rapporto di patologia dovrebbe menzionare tutte le anomalie gastriche e localizzazione, come (pre) lesioni maligne, metaplasia intestinale, displasia, l'infiammazione e la presenza di H. pylori
gastrite -associated. conferma istologica dei margini di resezione composto da esofagea prossimale e distale mucosa duodenale è essenziale, in quanto nuovo GC può svilupparsi nel rimanere mucosa gastrica.
Patologia di HDGC
mappatura Patologica di esemplari gastrectomia completo ha dimostrato che HDGC fase iniziale è caratterizzata dalla presenza di un paio di centinaia fino a foci di stadio T1a carcinoma anello con sigillo (SRCC) limitato alla lamina propria superficiale, senza metastasi linfonodali (Figura 1a e 1b) [43, 54, 58, 59]. La maggior parte di questi focolai sembrano relativamente indolente con le cellule neoplastiche mitoticamente inattive. Queste cellule sono piccole a livello del collo-zona e di solito allargare verso la superficie della mucosa gastrica esibendo il distintivo morfologia cellulare sigillo. Il modello proposto istologico per lo sviluppo HDGC da Carneiro et al.
Inizia con carcinoma a cellule anello con sigillo in situ (Tis), corrispondente alla presenza di cellule ad anello con castone all'interno della membrana basale, e un modello di diffusione pagetoide delle cellule ad anello con castone qui sotto l'epitelio conservato di ghiandole e foveolae all'interno della membrana basale [60]. Questo è seguito da aumento della proliferazione delle cellule pagetoide anello con castone ed eventualmente carcinoma invasivo [60]. Suggestiva è la discrepanza tra i numerosi carcinomi T1a e il più delle volte l'assenza di carcinoma in situ lesioni (Tis), che indica che l'invasione di solito si verifica senza carcinoma morfologicamente rilevabile in situ [60]. cambiamenti di fondo nella mucosa gastrica di esemplari gastrectomia profilattici sono costituiti da iperplasia foveolare, trapunto di epitelio di superficie, vacuolizzazione dell'epitelio superficiale e lieve gastrite linfocitica cronica senza H. pylori
infezione o metaplasia intestinale [41, 60, 61]. Avanzate HDGC presenta come un carcinoma diffusa scarsamente differenziato con a volte un paio di cellule ad anello con castone (linite plastica), ma anche sottotipi indifferenziate o misti con dedifferentiation mucinoso e talvolta tubolari sono visti [Van der Post et al., Dati non pubblicati, 2012]. Questi avanzati carcinomi gastrici di CDH1
portatori della mutazione non mostrano alcuna caratteristica che li possa discriminare da tumori gastrici sporadici. Figura 1 intramucoso carcinoma a cellule anello con sigillo. un. Tipico piccolo focolaio intramucoso di un carcinoma a cellule anello con sigillo in un campione di prevenzione gastrectomia da una mutazione portatore CDH1 (H & E, ingrandimento 100x). b. Particolare di cellule ad anello con castone tra normali ghiandole foveolare e uno sfondo normale, senza segni di gastrite. (H & E, ingrandimento 200x).
Sorveglianza endoscopica
Il 'protocollo di sorveglianza Cambridge' è consigliato per CDH1
portatori della mutazione che non hanno (ancora) vogliono sottoporsi a una gastrectomia profilattica, per gli individui al 50% rischio di essere vettore che non sono (ancora) disposti ad essere testati per la mutazione, così come per i membri delle famiglie hdgc senza nota CDH1
mutazione [62]. Questo protocollo comprende H. pylori
-testing, gastroscopia annuale con l'endoscopio 'alta definizione', un'attenta ispezione della mucosa per 30 minuti, insufflazioni e desufflazione dello stomaco, biopsie di alterazioni della mucosa e 30 biopsie casuali provenienti da diverse regioni gastrici (antro , Angulus, corpus, fundus, Cardia) [40]. L'endoscopia deve essere eseguita utilizzando una luce bianca ad alta definizione endoscopio in una sessione dedicata con almeno 30 minuti assegnati per consentire un attento esame della mucosa su inflazione e la deflazione, e per dare il tempo per biopsie multiple da adottare [40]. L'uso di mucolitici quali acetilcisteina può essere utile per ottenere una bella vista. permessi per endoscopia ispezione diretta e la biopsia delle aree sospette, ma GC diffusa è difficile da rilevare in una fase iniziale e curabile in quanto le lesioni tendono a diffondersi nella lamina propria, senza masse esofitiche visibili. I principali problemi sono le difficoltà per l'identificazione (sotto) lesioni della mucosa e pregiudizi a campionamento in macroscopicamente aspetto normale mucosa gastrica [63]. Tali campioni devono pertanto essere valutati dai patologi con esperienza con questo tipo di lesioni. Diversi studi hanno dimostrato che, anche se CDH1
portatori della mutazione avevano biopsie negative prima di gastrectomia profilattica, focolai sono stati rilevati nei loro campioni di gastrectomia [49, 53, 58, 59]. Altre tecniche, come le tecniche di imaging chromoendoscopic, trimodale, endomicroscopy confocale e le tecniche di imaging molecolare non sono attualmente raccomandati, ma devono essere ulteriormente esplorato in un ambiente di ricerca [40].
Conclusione
L'incidenza globale di GC è in declino , che è più probabile causa della riduzione dei fattori di rischio ambientali. linea germinale mutazioni nel gene CDH1
sono stati identificati come un'importante causa di HDGC, ma ancora in più di due terzi delle famiglie hdgc rigorosamente selezionate la causa genetica rimane sconosciuto. Inoltre, la base genetica dei casi familiari con cancro gastrico di tipo intestinale è in gran parte sconosciuto. Spiegazione di nuovi geni di suscettibilità cancro gastrico sarà un passo importante verso opzioni aggiuntive per la prevenzione del cancro gastrico. Pertanto, l'individuazione di nuovi fattori predisponenti il ​​cancro gastrico genetiche è uno degli obiettivi più importanti nel prossimo futuro
. Note
Ingrid P Vogelaar, Rachel S van der Post ha contribuito ugualmente a questo lavoro.
Dichiarazioni
Autori 'fascicoli sottoposti originali per
di seguito sono riportati i link ai degli autori fascicoli presentati originali per immagini. 'file originale per la figura 1 13053_2012_438_MOESM2_ESM.jpeg Autori 13053_2012_438_MOESM1_ESM.tiff autori file originale per la figura 2 interessi in competizione
Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco
contributi degli autori
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