Obiteljska rak želuca: otkrivanje nasljednih uzroka pomaže shvatiti etiologije

Obiteljska rak želuca: otkrivanje nasljednih uzroka pomaže shvatiti etiologije
apstraktno pregled Worldwide, raka želuca je jedan od najčešćih oblika raka, s visokim morbiditet i mortalitet. Nekoliko čimbenika okoliša pogodovati razvoju raka želuca, kao što je Helicobacter pylori pregled infekcije, prehrana i pušenje. Obiteljskoj povezanosti karcinoma želuca je vidio u 10% slučajeva, a oko 3% slučajeva raka želuca nastaju u okruženju nasljedne difuznom karcinoma želuca (HDGC). U obitelji s HDGC rak želuca predstavlja na relativno mladoj dobi. Zametne linije mutacije u CDH1 pregled gena su glavni uzrok HDGC i identificiraju se u oko 25-50% obitelji koje ispunjavaju stroge kriterije. Profilaktička gastrektomije je jedina mogućnost da se spriječi rak želuca kod osoba s CDH1 pregled mutacije. Međutim, u većini obitelji s više slučajeva raka želuca nema klica genetska abnormalnost može identificirati i stoga preventivne mjere nisu dostupni, osim opće lifestyle savjete. Buduća istraživanja treba usmjeriti na prepoznavanje novih genetski predisponirajući faktori za sve tipove obiteljske karcinoma želuca. Pregled Ključne riječi pregled Rak želuca Genetika Nasljedna difuzni karcinom želuca CDH1 pregled E-kadherina Opći uvod pregled S procijenjenih 900.000 novih slučajeva godišnje (8,6% svih novih slučajeva raka, osim raka kože), raka želuca (GC) je četvrti najčešći oblik raka u svijetu. Iako je incidencija naglo opada u zapadnom svijetu, to je još uvijek drugi najčešći uzrok smrti od raka, sa 740.000 smrtnih slučajeva godišnje i preživljavanje 5 godina 20% [1]. područja visokog rizika obuhvaćaju Istočnu Aziju (Japan, Kina i Koreja), istočnoj Europi i dijelovima Srednje i Južne Amerike. Incidencije stope su niske u Sjevernoj Europi, Sjevernoj Americi i Australiji [1]. S prosječnom dobi pri dijagnozi iznad 60 godina, rak želuca je uglavnom bolest starijih osoba [2]. Samo 6-7% bolesnika s karcinomom želuca sadašnjeg prije dobi od 50, a manje od 2% prije 40 godina [2, 3].
Želučani karcinom je heterogena bolest, koja se očituje u raznolikosti raznih patohistološke klasifikacijske sheme [4]. Najčešće korišteni su oni iz WHO [4] i Lauren [5]. Praktično shema Lauren dijeli GC otprilike u tri glavne vrste; difuzno tip, crijevni tipa i ostatak skupina sastavljena od mješovitog i neodređenog tipa [5]. Crijevna GC pokazuje žljezdane ili cjevastih dijelova s ​​različitim stupnjevima diferencijacije. Difuzna GC sastoji od slabo kohezivnih pojedinačnih stanica, bez formiranja žljezda. Često pečatnjak stanice su prisutne; Stoga se također naziva i stanica karcinoma prstena pečatnjaka [4]. U Sjevernoj Americi distribucija različitih podtipova je oko 50% čist crijevni, 35% čista difuzna i 15% mješoviti difuzno crijevna [6] pregled Etiologija raka želuca. Okolišni čimbenici
rak želuca multifaktorijalni bolest rezultira iz kombinacije čimbenika okoliša i genetskih promjena. ekološki faktori su uglavnom uključene u etiologiji crijevnog tipa GC. Glavni čimbenik okoliša koji su uključeni je Helicobacter pylori pregled (H. pylori pregled) infekcija, koji se obično stječe u djetinjstvu i traje ako nije iskorijenjena [7]. H. pylori pregled može izazvati niz od gastritisa, intestinalne metaplazije, displazija i karcinom želuca kraju [8]. Meta-analiza 12 studija pokazala je da je infekcija s H. pylori pregled povećava rizik od razvoja GC oko šest puta [9] i WHO je klasificirana H. pylori Netlogu kao klasa I kancerogen 1994. [10, 11 ]. pregled pušenje je važan ponašanja faktor rizika za razvoj GC. Veliki Sustavni pregled 42 studija pokazalo je da je rizik od GC je povećan za 60% u muškaraca i za 20% kod ženskih pušača u usporedbi s nikad pušači [12]. Pušenje također pojačava kancerogeno djelovanje infekcije s H. pylori pregled [13]. Drugi važan faktor rizika za razvoj GC je dijeta. Adekvatan unos voća i povrća je vjerojatno smanjuje rizik za razvoj GC [4]. unos soli, s druge strane, snažno je povezan s poboljšanom rizikom za razvoj karcinoma želuca. Dakle, dijeta prilagodbe koje smanjuju unos soli, na primjer, nakon zamjene očuvanje soli hrane strane hladnjaka, važni su čimbenici u smanjenju incidencije GC, [4]. Dimljenog mesa i ribe, ukiseljeno povrće i čili paprike su također povezani s GC u nekim [4] populacija. Konzumacija alkohola je studirao na nekoliko populacija, ali rezultati su bili neuvjerljivi [4].
Učestalost GC je u opadanju u svijetu, a to je uglavnom zbog pada incidencije distalno, crijevnih vrsti GC. Incidencija difuznog GC, za koje se zna nema jasnih faktori rizika za okoliš, nije se smanjio. [4] U mladih ljudi, kod kojih karcinomi su više vjerojatno da će biti zbog genetske podložnosti, veći udio pokazuje difuzno tip, sugerirajući da posebno u ovoj podvrsti zametne linije genetika igra ulogu [4] pregled Etiologija raka želuca. Genetski faktori pregled obiteljskoj sklonosti karcinoma želuca je poznato da se javljaju u oko 10% pacijenata [14]. Epidemiološke studije su pokazale da je u općoj populaciji rizik od karcinoma želuca u prvog stupnja s bilo koje vrste raka želuca povećava se 2-3 puta [15]. Kao što je još, međutim, u velikoj većini tih pacijenata je osnovni genetski uzrok ostaje nepoznat. Najvažniji gen GC osjetljivost CDH1 pregled, što čini 1-3% želučanih karcinoma [16]. Predisponirajući CDH1 pregled, mutacije se nailazi u oko 30% strogo odabrane nasljednih difuznoga rak želuca (HDGC) obitelji [17, 18]. Štoviše, CDH1 pregled zametne linije mutacije mogu se javiti u oko 7% bolesnika dijagnosticirana prije 50 godina s tumorima koji pokazuju bilo na difuznu ili miješane histologije [19]. Prepoznavanje, nadzor i liječenje CDH1 pregled mutacije nosača opširno su opisane u nastavku.
Rak želuca u obiteljskoj crijevnih karcinoma želuca i drugih sindroma raka nasljedne
Mnoge obitelji s crijevnom tipa GC pokazuju autosomno dominantni uzorak nasljedstvo su dokumentirana. Međutim, u takvim obiteljima, bolesti koja uzrokuje zametne linije mutacije za crijevne GC još nisu pronađeni.
S povećanim rizikom od razvoja difuznih i crijeva tipa GC je prikazano u nekoliko poznatih sindroma raka nasljedne, osim HDGC. Ti sindromi su Lynch sindrom [20-22], Peutz-Jeghersovog sindrom [23], Li-Fraumeni sindrom [24-26], nasljedne karcinoma dojke i jajnika [27, 28], obiteljska adenomatozna polipoza (FAP) [29-31 ], MUTYH povezane adenomatozna polipoza (MAP) [32], juvenilni polipoza sindrom [33], a Cowden sindrom [34]. Životna opasnost od GC u tim sindroma značajno varira između populacija istraživanih, ali općenito je niska. Na primjer, iako benigni želučani poremećaji, kao što su polipi fundusnih žlijezde razvijaju oko 12.5-84% od FAP pacijenata, samo 40% od tih polipa pokazuju adenomatozne značajke i još manji postotak (oko 0,5%) razvija u želučanu adenokarcinoma [35]. U Lynch sindrom, životni vijek rizik GC varira između 2,1% u Nizozemskoj do 30% u Koreji [36]. Jasno je da je rizik od razvoja GC u tim sindroma viša u područjima s visokom incidencijom GC u općoj populaciji, kao što je Istočna Azija, što znači da je u ove vrste nasljednih oblika GC okolišnih čimbenika može igrati značajnu ulogu. Dakle, u svim tim obiteljima stil života savjet je važno, iako je njezin utjecaj na rizik GC nije točno poznat. U većini spomenutih sindroma ne postoji suglasnost o preporukama nadzora u želucu.
Identifikacija novih gena temeljni nasljednih karcinoma želuca pregled U oko dvije trećine obitelji koji ispunjavaju stroge kriterije HDGC, bez CDH1 pregled mutacija pronašao i oni ostaju genetski neobjašnjeno. Većina tih obitelji možda nose mutacije u druge, još treba identificirati, gene GC osjetljivosti. Kao obvezujući partner za E-kadherina, mutirani P- i y-katenina su smatrati kandidatima za difuzno GC predispozicije [37]. Gen β-katenina (CTNNB1 pregled) nedavno je procijenjena u nizu 40 obitelji s pozitivnim povijesti GC iz Nizozemske, bez pronalaženja bilo koje mutacije [Vogelaar i sur., Neobjavljeni podaci, 2012].
Također u obitelji s crijevna tipa GC izlaže autosomno dominantno nasljeđivanje uzorak, genetski geni mogu igrati ulogu. Ne gen povezan s tom vrstom GC još. U pažljivo odabranih bolesnika sljedeće generacije sekvenciranje temelji tehnika koje omogućuju exome ili čak genom širok otkrivanje genetskih aberacija, može se iskoristiti za rasplesti genetska predispozicija na nepristran način. Pregled Nasljedna difuznog raka želuca uzrokovana zametne linije CDH1 pregled mutacija
U 1998, Guilford sur pregled. identificirani zametne linije mutacije u CDH1 pregled gena kao uzrok nasljedne difuznog raka želuca (HDGC) [38]. CDH1 pregled kodira protein E-kadherin, koji igra važnu ulogu u adheziji stanica-stanica i održavanje integritet epitela [39]. Stopa detekcije mutacija u obitelji s dva želučanog karcinoma u prvog stupnja s najmanje jednim difuznim rakom želuca (DGC) dijagnosticiran prije 50. godine života, ili tri ili više DGC u bliskih srodnika dijagnosticiran u bilo kojoj dobi [18] oko 50%. Postotak se smanjuje ako su i pojedinačni slučajevi DGC ispod 35 godina starosti uključene [17]. Zametne linije CDH1 pregled, mutacije se mogu naći u svim etničkim skupinama [40]. Najčešće vrste mutacije su male insercije ili delecije (35% od mutacija). Misscnsc mutacije pojavljuju u 28% obitelji, gluposti mutacija i pletenica web mutacije su obje promatrane u 16% obitelji. Veliki exonic brisanja su relativno rijetki, s učestalošću od oko 5% [41].
Za muškarce i za žene, CDH1 pregled mutacija prijevoznici imaju kumulativni rizik od želučanog karcinoma za 80 godina 80%, s prosječne dobi u vrijeme postavljanja dijagnoze od 40 godina. Osim toga, žene noseći CDH1 pregled mutaciju imaju 60% rizik doživotno za razvoj lobularni karcinom dojke [40].
Genetičko savjetovanje i kriterije za CDH1 pregled, testiranje mutacija
genetičko savjetovanje je bitan sastavni dio upravljanje HDGC. To uključuje analizu obiteljske povijesti od najmanje tri generacije i patohistološku potvrdu želuca (pred-) malignosti. Izmijenjeni međunarodni kriteriji koje je utvrdio Međunarodni rak želuca Povezanost Consortium (IGCLC) za odabir bolesnika s povećanim rizikom od raka u obiteljima želuca za CDH1 pregled, testiranje mutacija prikazani su u tablici 1 [40]. Poželjno je da Genetičko testiranje pokrenut u zahvaćenom rođaka. U većini zemalja najmlađe dobi u kojoj rođaci u opasnosti treba ponuditi testiranje postavljena je u dobi od 18. Zabilježeni su rijetki slučajevi raka želuca prije 18 godina su se prijavili, ali ukupni rizik od DGC prije dobi od 20 godina je vrlo niska [42, 43] .table 1 Klinički kriteriji za testiranje CDH1 rasplodnih stanica mutacija [40] pregled • pregled jednom difuzna želuca slučaj raka ispod 40 godina starosti, ili pregled • pregled 2 želučani slučajeva raka u obitelji, jedan je potvrdio difuzne rak želuca ispod 50 godina, ili pregled • pregled 3 potvrdila raširene slučajeve raka želuca u 1. ili 2. stupnja rodbine neovisno o dobi ili pregled • pregled Osobna ili obiteljska anamneza difuznog karcinoma želuca i lobularni dojke rak, s jednom dijagnozom ispod dobi 50
predložene mehanizam HDGC inicijacije Netlogu U 2009. Humar i Guilford predložio mehanizam HDGC inicijacije [44]. E-kadherin je poznato da imaju važnu ulogu u staničnoj polarnosti i epitelnog tkiva arhitekture [45, 46]. Predlaže se da mutacije u CDH1
remeti adheziju stanica-stanica posredovanog E-kadherina, što uzrokuje poremećaje ispravne prostorne organizacije stanica. Ovaj sa svoje strane može utjecati na proces koji reguliraju diobe stanica, kao što je na orijentaciju diobenog vretena. Ukinuta stanica polarnost također može dovesti do poremećaja u određivanju stanične sudbinu [44, 47, 48]. Ove poremećeni procesi u konačnici može dovesti do pomaka stanica s sposobnost samoobnavljanja u lamina propria i dovesti do stvaranja stanica karcinoma pečatni prsten s kapacitetom za podjelu održivi stanica i na taj način napredovanja [44].
Profilaktička ukupno gastrektomije u CDH1 pregled mutacija prijevoznika
profilaktička gastrektomije je trenutno jedina mogućnost da se eliminira rizik od razvoja GC u CDH1 pregled mutacije nosača [49]. Prognoza bolesnika s profilaktičke gastrektomije je vrlo dobra. Procijenjena ukupna smrtnost za ukupnu gastrektomije se 2-4% s rizikom od dugoročne morbiditeta gotovo 100%. Povezane probleme Sljedeći gastrektomije uključuju bol u trbuhu nakon jela, dumping sindrom, netoleranciju laktozu, masnoće malapsorpcijom i steatorrhoea i poslije obroka puninu [40, 50-52]. Optimalno vrijeme profilaktičke gastrektomije kod osoba s CDH1 pregled mutacije još uvijek nije poznat. Preventivne gastrektomije primjerci CDH1 pregled mutacije prijevoznika otkriti više malih stanica pečatni prsten lezija s niskim proliferacije cijenama; Neke od tih lezija napredovati do agresivnog karcinoma izvan mišićne sluznice [53]. Nije poznato zašto je samo su neki od tih lezija razviti u agresivne karcinome. Nema korelacije između dobi pacijenta i broj malih pečatni stanica prsten fokusa je primijetio. Blair i sur. Pregled savjetuju CDH1 pregled mutacije prijevoznici s normalnim želučanih biopsija razmotriti gastrektomije jednom pojedinci su stariji od 20 godina [43]. Drugi autori preporučuju obzirom preventivno gastrektomije kada je CDH1 pregled mutacija prijevoznik je 5 godina mlađi od najmlađeg člana obitelji s DGC, što obično znači da preventivno gastrektomije je odgođeno u dobi najkasnije do 18 godina [54].
U slučaju preventivne gastrektomije, ukupno gastrektomije s Roux-en-Y rekonstrukcije je preporučeno. Nema potrebe za radikalnim limfnog čvora disekcija u profilaktičke okruženju jer sluznice adenokarcinoma bez submukozne invazije imaju nizak rizik od metastaza u limfnim čvorovima [55]. Pregled Patološka analiza preventivnih gastrektomije primjeraka
Patološka analiza cijelog gastrektomije uzorak uključuje temeljitu procjenu mikroskopski hematoksilin i eozinom (BiH &E) i mucina mrlja, kao što su periodične acid-Schiff (PAS). PAS-bojanja se pokazao koristan kao primarni mrlje, povećanje detekcije malih invazivnih stanica foci prstenom i smanjuje vrijeme potrebno za selekciju [56]. Tehnika "Swiss Roll" se može koristiti da uključuje kompletnu sluznicu [57]. Izvješće patologija treba spomenuti sve želučane abnormalnosti i lokalizacije, kao (pre) malignim lezijama, intestinalne metaplazije, displazija, upala i prisutnost H. pylori pregled -associated gastritis. Histološka potvrda resekcija margine koja se sastoji od proksimalnog jednjaka i distalnog dvanaesnika sluznica je bitno, budući da novi GC može razviti u preostalih želučane sluznice. Pregled Patologija HDGC pregled patološki mapiranje kompletnog gastrektomije uzoraka pokazalo je da u ranoj fazi HDGC karakterizira prisustvom nekoliko do najviše stotine žarišta faza T1a karcinom stanica pečatni prsten (SRCC) ograničena na površne lamina propria, bez čvorova metastaza (slika 1a i 1b) [43, 54, 58, 59]. Većina tih žarišta pojavljuju se relativno indolentni s mitotički neaktivnih maligne stanice. Ove stanice su male na nivou vrata zone i obično povećanje prema površini sluznice želuca pokazuje karakterističnu morfologiju stanica prstena pečatnjaka. Predloženi histološki model za HDGC razvoju Carneiro et al. Pregled počinje s karcinomom stanica pečatni prsten in situ (TIS), što odgovara prisutnosti pečatni prsten stanica u bazalnom membranom, a pagetoid namaz obrazac pečatni prsten stanica ispod očuvana epitel žlijezda i foveolae unutar bazalne membrane [60]. Nakon toga slijedi povećana pagetoid proliferacijom prsten pečatnjak stanice i konačno do invazivnog karcinoma [60]. Udaranje je raskorak između brojnih T1a karcinoma, a najčešće odsutnosti karcinoma in situ (TIS) lezije, što znači da invazija obično javlja bez morfološki može detektirati karcinoma in situ [60]. Pozadina promjene u želučanoj sluznici profilaktičke gastrektomije uzoraka sastoji se od foveolar hiperplazije, TAFTINGA površinskog epitela, vacuolization površine epitela i blagim kronične limfocitne gastritis bez H. pylori pregled, infekcije ili intestinalne metaplazije [41, 60, 61]. Napredna HDGC predstavlja kao slabo diferenciranom difuznom karcinoma s ponekad i nekoliko stanica pečatni prsten (linitis plastica) nego i nediferenciranih ili mješovite podtipova sa mucinozni a ponekad cijevnog dediferencijacije vide [Van der Post i sur., Neobjavljeni podaci, 2012]. Ove napredne želučani karcinom CDH1 pregled mutacije prijevoznika ne pokazuju svojstva koja bi ih diskriminiraju sporadičnih želučanih karcinoma. Slika 1 Intramucosal karcinom pečatni prsten. a. Tipični mali intramucosal žarište karcinoma pečatnjak stanica preventivno gastrektomije uzorka iz mutaciju nosač CDH1 (H & E, povećanje 100x). b. Detalj stanice pečatni prsten između normalne foveolar žlijezda i normalnu pozadini, bez znakova gastritis. (H &E, povećanje 200x). Pregled, nadzor endoskopija pregled The 'Cambridge nadzor protokola' preporučljiva je za CDH1 pregled mutacije prijevoznicima koji ne (još) žele proći profilaktičku gastrektomije, pojedincima na 50% rizik da budu prijevoznika koji se (još) nije spremna da se testira za mutaciju, kao i za članove iz HDGC obitelji bez poznatog CDH1 pregled mutacije [62]. Ovaj protokol se sastoji H. pylori pregled -testing, godišnji gastroskopija s "high definition" endoskopa, pažljivim pregledom sluznice tijekom 30 minuta, insuflacioni i desufflation želuca, biopsija sluznice abnormalnosti i 30 slučajnih biopsije iz različitih želučanih regije (antruma , angulusa, korpus, fundus, kardija) [40]. Endoskopije trebaju se provoditi u bijelom svjetlošću visoke razlučivosti endoskop u namjenski sjednici s najmanje 30 minuta dodijeljenih kako bi se omogućilo pažljivim pregledom sluznice na inflaciju i deflaciju, a kako bi se omogućilo vrijeme za višestruke biopsije treba uzeti [40]. Korištenje mukolitici kao što acetilcistein može biti korisna za dobivanje dobar pogled. Endoskopija omogućuje izravnu pregled i biopsije sumnjivih područja, ali difuzna GC je teško detektirati u ranoj i koje se mogu liječiti pozornici nakon lezije imaju tendenciju širiti u lamina propria bez vidljivih exophytic masa. Glavni problemi su poteškoće za identifikaciju (sub) oštećenja sluznice i predrasude u uzorkovanju u makroskopski normalne pojavljuju želučane sluznice [63]. Takvih primjeraka stoga moraju biti ocijenjeni od strane patologa s iskustvom s ovom vrstom oštećenja. Nekoliko studija je pokazala da, iako CDH1 pregled mutacija prijevoznici imali negativnih biopsiju Prije profilaktičku gastrektomije, žarišta otkrivene su u svojim gastrektomije primjeraka [49, 53, 58, 59]. Ostale tehnike, kao što su chromoendoscopic tehnika, trimodal dijagnostiku konfokalne endomicroscopy i tehnika molekularne slikovne se trenutno ne preporuča, ali je potrebno dodatno istražiti u znanstvena istraživanja [40]. Pregled Zaključak
Ukupna incidencija GC je u opadanju , što je najvjerojatnije zbog smanjenja rizičnih čimbenika okoliša. Zametne linije mutacije u CDH1 pregled gena su identificirani kao važan uzrok HDGC, ali još uvijek u više od dvije trećine strogo odabranih HDGC obitelji genetski uzrok ostaje nepoznat. Osim toga, genetski temelj obiteljskih slučajeva s crijevna tipa karcinoma želuca je u velikoj mjeri nepoznanica. Objašnjenje novih gena želučanog karcinoma susceptibilnosti će biti važan korak prema dodatnim mogućnostima za prevenciju raka želuca. Dakle, identificiranje novih genetskih rak želuca predisponirajući čimbenici je jedan od važnih ciljeva u bliskoj budućnosti. Pregled Bilješke
Ingrid P Vogelaar, Rachel S van der Post pridonijela jednako na taj posao. Pregled Izjavama
Autori 'izvorne podnijeli datoteke za slike
Ispod su linkovi na autorovih izvornih dostavljenih datoteka za slike. 13053_2012_438_MOESM1_ESM.tiff autora izvorna datoteka za Slika 1 13053_2012_438_MOESM2_ESM.jpeg pisaca izvornu datoteku za sliku 2 suprotstavljenih interesa
Autorice izjavljuju da nemaju suprotstavljenih interesa
doprinosa autora na pregled Svi autori pridonijeli pretraživanja literature i rukopis priprema. Svi autori pročitali i odobrili konačnu rukopis. Pregled

• Prognostički učinci razine 25-hidroksivitamina D u želučanom cancer
• Polimorfizama ERCC1, GSTs, TS i MTHFR predvidjeti klinički ishod pacijenata s rakom želuca liječenih platina /5-Fu-based kemoterapije: sustavna review