Kombinirano zdravljenje prinaša klinične koristi pri zgodnjem stadiju nedrobnoceličnega pljučnega raka

Prvo randomizirano klinično preskušanje faze II, ki je poročalo o zdravljenju z enim in kombiniranim neoadjuvantnim zaviralcem imunske kontrolne točke pri nedrobnoceličnem pljučnem raku stopnje I-III (NSCLC), je pokazalo, da je kombinirano zdravljenje prineslo pomembno klinično korist, glede na stopnjo glavnega patološkega odziva (MPR), pa tudi povečano infiltracijo imunskih celic tumorjev in imunološki spomin. Raziskovalci iz Univerze v Teksasu MD Anderson Cancer Center so danes objavili rezultate študije Naravna medicina .

V preskusu NEOSTAR je bila preizkušena kombinirana neoadjuvantna terapija nivolumaba in ipilimumaba, pa tudi z neoadjuvantno monoterapijo nivolumaba pri bolnikih z operativno NSCLC. Preskušanje je doseglo svoj vnaprej določen prag učinkovitosti primarne končne točke v kombinirani skupini, pri čemer je osem od 21 zdravljenih bolnikov (38%) doseglo pomemben patološki odziv, opredeljen kot ≤10% sposoben tumor pri operaciji.

Pokazalo se je, da MPR korelira z izboljšanimi rezultati preživetja po neoadjuvantni kemoterapiji pri NSCLC. Vnaprej določena meja učinkovitosti pri vsakem zdravljenju, ki naj bi bila obetavna za nadaljnje testiranje, je bila šest ali več MPR pri 21 bolnikih, ki jih je bilo mogoče oceniti. Z MPR pri petih od 23 zdravljenih bolnikov (22%), monoterapija ni dosegla meje učinkovitosti.

Medtem ko je bila kombinirana imunoterapija odobrena za podskupino bolnikov z metastatsko NSCLC, to je prva randomizirana študija, ki poroča o vlogi kombiniranih zaviralcev kontrolnih točk za delovanje, zgodnja faza bolezni.

Več kot 50% bolnikov z lokaliziranim nedrobnoceličnim pljučnim rakom se bo ponovilo, če se zdravi samo s kirurškim posegom. Dodajanje kemoterapije povzroči le skromno izboljšanje splošnega preživetja, in prinaša toksičnost. Rezultati naše študije z neoadjuvantno kombinirano imunoterapijo so še posebej spodbudni, saj smo ugotovili, da lahko to dvojno zdravljenje povzroči višje patološke odzive in sproži imunološki spomin. To se lahko pri več bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom v zgodnji fazi zmanjša na tveganje za ponovitev tumorja. "

Tina Cascone, MD., Doktor znanosti, Docent, Medicinska onkologija prsnega koša/glave in vratu Vodilni avtor študije

Oblikovanje študije in sekundarne končne točke

V študiji z eno ustanovo II. Faze je bilo med junijem 2017 in novembrom 44 vključenih 44 bolnikov s kirurško resekcijsko stopnjo IA na IIIA NSCLC. 64% pa je bilo moških. Udeleženci so bili 84% belih, 9% črncev in 5% azijcev. Večina udeležencev je imela v preteklosti kajenje:23% jih je bilo opredeljenih kot trenutni kadilci in 59% kot nekdanji kadilci.

Bolniki so bili pred operacijo randomizirani v eno od dveh skupin zdravljenja z zaviralci imunske kontrolne točke:23 je prejelo tri odmerke samo nivolumaba, 21 pa tri odmerke nivolumaba plus en odmerek ipilimumaba. Vsako roko so primerjali z zgodovinskimi kontrolami neoadjuvantne kemoterapije. Na splošno, 41 bolnikov je zaključilo načrtovane tri odmerke terapij, 37 bolnikov je bilo operiranih v preskušanju, dva pa po dodatnem zdravljenju.

Med 37 bolniki, ki so imeli v študiji kirurško resekcijo, kombinirana roka je pokazala višje stopnje MPR (50% proti 24%) in manj vitalnih tumorskih celic pri resekciji kot monoterapija (mediana 9% proti 50%). Kombinirano zdravljenje je pokazalo tudi boljše stopnje popolnega odziva patologije kot monoterapija (38% proti 10%). Po srednjem spremljanju 22 mesecev, mediana celotnega preživetja in preživetje brez ponovitve, povezano s pljučnim rakom, nista bila dosežena.

Na splošno so bile strupenosti obvladljive, brez novih pomislekov glede varnosti v primerjavi z znanimi profili neželenih učinkov obeh zdravil. Mediana časa do operacije je bila 31 dni po zadnjem odmerku nivolumaba. Pri nekaterih bolnikih je prišlo do nodularnega imunskega izbruha (NIF), ali videz napredovanja bolezni vozlov na radiografskem slikanju, pri kateri je biopsija invazivnega vozlišča pokazala, da gre za infiltracijo imunskih celic in ne za maligno bolezen.

Raziskovalne analize razkrivajo imunski vpliv, potencialni biomarkerji

V raziskovalni analizi odstranjenih tkiv, raziskovalci so odkrili - in prvič poročali - višjo stopnjo infiltracije imunskih celic v tumorjih, zdravljenih s kombinirano terapijo, vključno z obilico limfocitov CD3+ in CD3+ CD8+ T, tkivne celice spomina in efektorske T-celice spomina. Tumorji, ki so se bolje odzvali na zdravljenje, so imeli na začetku višjo izraženost PD-L1, vendar so bili odzivi opaženi tudi pri tistih brez izražanja PD-L1 v tumorskih celicah.

Raziskovalci so analizirali črevesni mikrobiom, tudi, in ugotovili, da je patološki odziv na kombinirano terapijo povezan s prisotnostjo določenih fekalnih mikrobov, ki so prav tako povezani z odzivom imunoterapije pri melanomu in drugih vrstah raka. Terapija z zaviralci imunskih kontrolnih točk ni pomembno vplivala na raznolikost ali sestavo mikrobioma v tej študiji.

"Naši raziskovalni rezultati kažejo, da ima črevesni mikrobiom lahko vlogo pri odzivu na neoadjuvantne zaviralce imunske kontrolne točke pri pljučnem raku, "Cascone je dejal." Ugotovitve imunskega mikrookolja nam dajejo tudi priložnost, da pogledamo populacijo imunskih celic in potencialne biomarkerje, ki jih je v prihodnje mogoče ovrednotiti, da identificiramo tiste bolnike, ki bodo imeli v teh novih poskusih najverjetneje koristi. "

Poskus NEOSTAR je bil spremenjen v modularno zasnovo platforme, ki ponuja možnost dodajanja orodij za zdravljenje za hitro testiranje in napredovanje obetavnih novih neoadjuvantnih terapevtskih kombinacij. Rezultati testiranja neoadjuvantnega nivolumaba in kemoterapije v tretji roki se pričakujejo pozneje letos. Četrta roka testira kombinacijo dvojne imunoterapije in kemoterapije.

"Rezultati preskusa NEOSTAR so postavili podlago za oceno vloge dvojne imunoterapije, dodane neoadjuvantni kemoterapiji, ki ga trenutno raziskujemo, in pospešiti preiskavo novih agentov v perioperativnem okolju, "Je dejal Cascone." To je populacija s potencialno ozdravljivo boleznijo. Storiti moramo vse, da zmanjšamo tveganje ponovitve bolezni in povečamo stopnjo ozdravitve teh bolnikov. "

Preskus NEOSTAR je podprl Lun Cancer Moon Shot ^® , del programa MD Anderson's Moon Shots ^® , skupno prizadevanje za pospešitev razvoja znanstvenih odkritij v klinični napredek, ki rešuje življenja pacientov. Boris Sepesi, M.D., izredni profesor torakalne in kardiovaskularne kirurgije, služil kot glavni raziskovalec študije. Celoten seznam soavtorjev in razkritij avtorjev najdete v prispevku.

• Domači psi verjetno ne bodo prenašali SARS-CoV-2,
• Študija kaže, kako SARS-CoV-2 za zaščito podvaja imunski sistem