Lo studio NEOSTAR ha testato la terapia neoadiuvante combinata di nivolumab più ipilimumab, così come la monoterapia neoadiuvante con nivolumab in pazienti con NSCLC operabile. Lo studio ha raggiunto la soglia di efficacia dell'endpoint primario prestabilito nel braccio di combinazione, con otto dei 21 pazienti trattati (38%) che hanno raggiunto una risposta patologica maggiore, definito come tumore vitale ≤10% al momento dell'intervento chirurgico.
È stato dimostrato che l'MPR è correlato a migliori risultati di sopravvivenza dopo la chemioterapia neoadiuvante nel NSCLC. Il limite di efficacia prespecificato per ciascun trattamento da considerare promettente per ulteriori test era di sei o più MPR in 21 pazienti valutabili. Con MPR in cinque dei 23 pazienti trattati (22%), la monoterapia non ha raggiunto il limite di efficacia.
Sebbene l'immunoterapia di combinazione sia stata approvata per un sottogruppo di pazienti con NSCLC metastatico, questo è il primo studio randomizzato a riportare sul ruolo degli inibitori del checkpoint di combinazione per operabile, malattia in fase iniziale.
Più del 50% dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localizzato recidiva se trattato con la sola chirurgia. L'aggiunta della chemioterapia produce solo un modesto miglioramento della sopravvivenza globale, e viene fornito con tossicità. I risultati del nostro studio con l'immunoterapia combinata neoadiuvante sono particolarmente incoraggianti in quanto abbiamo scoperto che questo doppio trattamento può indurre risposte patologiche più elevate e attivare la memoria immunologica. Ciò può tradursi in un rischio ridotto di recidiva tumorale in più pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in fase iniziale".
Tina Cascone, dottore, dottorato di ricerca, Professore assistente, Oncologia medica toracica/testa e collo e autore principale dello studio
Lo studio di fase II in un'unica istituzione ha arruolato 44 pazienti con NSCLC in stadio da IA a IIIA resecabile chirurgicamente tra giugno 2017 e novembre 2018. L'età media dei partecipanti allo studio era di 66 anni, e il 64% erano maschi. I partecipanti erano per l'84% bianchi, 9% neri e 5% asiatici. La maggior parte dei partecipanti aveva una storia di fumo:il 23% identificato come fumatori attuali e il 59% come ex fumatori.
I pazienti sono stati randomizzati a uno dei due bracci di trattamento con inibitori del checkpoint immunitario prima dell'intervento chirurgico:23 hanno ricevuto tre dosi di nivolumab da solo e 21 hanno ricevuto tre dosi di nivolumab più una dose di ipilimumab. Ciascun braccio è stato confrontato con i controlli storici della chemioterapia neoadiuvante. Globale, 41 pazienti hanno completato le tre dosi di terapie previste, 37 pazienti hanno subito un intervento chirurgico in studio e due pazienti sono stati sottoposti a intervento chirurgico fuori studio dopo ulteriori terapie.
Tra i 37 pazienti sottoposti a resezione chirurgica nello studio, il braccio di combinazione ha mostrato tassi di MPR più elevati (50% contro 24%) e meno cellule tumorali vitali alla resezione rispetto alla monoterapia (una mediana del 9% contro 50%). La terapia di combinazione ha anche mostrato migliori tassi di risposta patologica completa rispetto alla monoterapia (38% contro 10%). Dopo un follow-up medio di 22 mesi, la sopravvivenza globale mediana e la sopravvivenza libera da recidiva correlata al cancro del polmone non sono state raggiunte.
Le tossicità erano complessivamente gestibili, senza nuovi problemi di sicurezza rispetto ai profili di eventi avversi noti di entrambi i farmaci. Il tempo mediano all'intervento è stato di 31 giorni dopo l'ultima dose di nivolumab. Alcuni pazienti hanno manifestato riacutizzazione nodale (NIF), o la comparsa della progressione della malattia linfonodale all'imaging radiografico, quale biopsia invasiva del nodo ha rivelato essere un'infiltrazione di cellule immunitarie piuttosto che una malattia maligna.
In un'analisi esplorativa dei tessuti resecati, i ricercatori hanno trovato - e riportato per la prima volta - livelli più elevati di infiltrazione di cellule immunitarie nei tumori trattati con la terapia di combinazione, compresa un'abbondanza di linfociti T CD3+ e CD3+CD8+, cellule T di memoria residenti nei tessuti e di memoria effettrici. I tumori che hanno risposto meglio al trattamento avevano una maggiore espressione di PD-L1 al basale, ma le risposte sono state osservate anche in quelli senza espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali.
I ricercatori hanno analizzato il microbioma intestinale, anche, e hanno scoperto che la risposta patologica alla terapia di combinazione era associata alla presenza di alcuni microbi fecali che sono stati anche correlati alla risposta immunoterapeutica nel melanoma e in altri tumori. La terapia con inibitori del checkpoint immunitario non ha influenzato significativamente la diversità o la composizione del microbioma in questo studio.
"I nostri risultati esplorativi suggeriscono che il microbioma intestinale può svolgere un ruolo nelle risposte agli inibitori del checkpoint immunitario neoadiuvante nel cancro del polmone, Cascone ha detto. "I risultati del microambiente immunitario ci danno anche l'opportunità di esaminare le popolazioni di cellule immunitarie e i potenziali biomarcatori che possono essere valutati in futuro per identificare quei pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare di questi agenti in nuovi studi prospettici".
Lo studio NEOSTAR è stato modificato in un design di piattaforma modulare, che offre l'opportunità di aggiungere bracci di trattamento per testare rapidamente e far progredire nuove promettenti combinazioni terapeutiche neoadiuvanti. I risultati di un terzo braccio di test neoadiuvante nivolumab più chemioterapia sono attesi entro la fine dell'anno. È in corso un quarto braccio che testa la combinazione di doppia immunoterapia più chemioterapia.
"I risultati dello studio NEOSTAR hanno posto le basi per valutare il ruolo della doppia immunoterapia aggiunta alla chemioterapia neoadiuvante, che stiamo attualmente esplorando, e accelerare la ricerca di nuovi agenti nel contesto perioperatorio, " Cascone ha detto. "Questa è una popolazione con malattie potenzialmente curabili. Dovremmo fare tutto il necessario per ridurre al minimo il rischio di ricaduta e aumentare i tassi di guarigione per questi pazienti".
Lo studio NEOSTAR è stato supportato dal Lung Cancer Moon Shot ® , parte del programma Moon Shots di MD Anderson ® , uno sforzo collaborativo progettato per accelerare lo sviluppo delle scoperte scientifiche in progressi clinici che salvano la vita dei pazienti. Boris Sepesi, M.D., professore associato di Chirurgia Toracica e Cardiovascolare, è stato co-investigatore principale dello studio. Un elenco completo dei coautori e delle divulgazioni degli autori è disponibile nel documento.
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