Kombinationsterapi giver klinisk fordel for ikke-småcellet lungekræft på et tidligt stadium

Det første randomiserede fase II kliniske forsøg, der rapporterede om enkelt og kombineret neoadjuvant immun checkpoint-hæmmerterapi i fase I-III ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) fandt, at kombinationsbehandling gav en betydelig klinisk fordel, som vurderet ved hjælp af større patologisk respons (MPR) rate, samt forbedret tumorimmuncelleinfiltration og immunologisk hukommelse. Forskere fra University of Texas MD Anderson Cancer Center offentliggjorde undersøgelsesresultaterne i dag i Naturmedicin .

NEOSTAR -forsøget testede kombineret neoadjuvant behandling med nivolumab plus ipilimumab, samt neoadjuvant nivolumab monoterapi hos patienter med operabel NSCLC. Forsøget opfyldte sin på forhånd specificerede primære endepunktseffektivitetstærskel i kombinationsarmen, med otte af 21 behandlede patienter (38%), der opnåede større patologisk respons, defineret som ≤10% levedygtig tumor ved kirurgi.

MPR har vist sig at korrelere med forbedrede overlevelsesresultater efter neoadjuvant kemoterapi i NSCLC. Den på forhånd specificerede effektgrænse for hver behandling, der betragtes som lovende for yderligere test, var seks eller flere MPR'er hos 21 evaluerbare patienter. Med MPR hos fem af 23 behandlede patienter (22%), monoterapi opfyldte ikke effektgrænsen.

Mens kombinationsimmunterapi er blevet godkendt til en delmængde af patienter med metastatisk NSCLC, dette er det første randomiserede studie, der rapporterer om rollen som kombinationskontrolpunktshæmmere for operative, tidlig sygdom.

Mere end 50% af patienterne med lokaliseret ikke-småcellet lungekræft vil tilbagefald, hvis de behandles med kirurgi alene. Tilføjelse af kemoterapi giver kun en beskeden forbedring af den samlede overlevelse, og det kommer med toksicitet. Resultaterne fra vores undersøgelse med neoadjuvant kombinationsimmunterapi er særligt opmuntrende, idet vi fandt ud af, at denne dobbeltbehandling kan fremkalde højere patologiske reaktioner og udløse immunologisk hukommelse. Dette kan resultere i en reduceret risiko for tumor tilbagefald hos flere patienter med ikke-småcellet lungekræft på et tidligt stadium. "

Tina Cascone, MD., Ph.d., Assisterende professor, Thoracic/Head &Neck Medical Oncology and Study Lead Author

Undersøg design og sekundære endepunkter

Fase II-enkeltinstitutionsundersøgelsen indskrev 44 patienter med kirurgisk resekterbar fase IA til IIIA NSCLC mellem juni 2017 og november 2018. Medianalderen for forsøgsdeltagere var 66 år gammel, og 64% var mænd. Deltagerne var 84% hvide, 9% sort og 5% asiatisk. De fleste deltagere havde en rygningshistorie:23% identificerede sig som nuværende rygere og 59% som tidligere rygere.

Patienterne blev randomiseret til en af ​​to behandlingsgrupper med immunkontrolpoint -hæmmere før operationen:23 modtog tre doser nivolumab alene og 21 modtog tre doser nivolumab plus en dosis ipilimumab. Hver arm blev sammenlignet med historiske kontroller af neoadjuvant kemoterapi. Samlet set, 41 patienter gennemførte de planlagte tre doser terapier, 37 patienter blev opereret under forsøg, og to patienter blev opereret off -trial efter yderligere behandlinger.

Blandt de 37 patienter, der havde kirurgisk resektion på undersøgelsen, kombinationsarmen viste højere MPR -satser (50% versus 24%) og færre levedygtige tumorceller ved resektion end monoterapi (en median på 9% versus 50%). Kombinationsbehandling viste også bedre patologisk komplet responsrate end monoterapi (38% versus 10%). Efter en median opfølgning på 22 måneder, median samlet overlevelse og lungekræftrelateret recidivfri overlevelse blev ikke nået.

Toksiciteter var overordnede, uden nye sikkerhedsproblemer sammenlignet med kendte bivirkningsprofiler for begge lægemidler. Mediantiden til operation var 31 dage efter den sidste dosis nivolumab. Nogle patienter oplevede nodal immunflare (NIF), eller forekomsten af ​​nodal sygdomsprogression på radiografisk billeddannelse, som invasiv nodebiopsi viste sig at være immuncelleinfiltration frem for ondartet sygdom.

Undersøgelsesanalyser afslører immunpåvirkning, potentielle biomarkører

I en undersøgende analyse af resekterede væv, undersøgere fandt - og rapporterede for første gang - højere niveauer af immuncelleinfiltration i tumorer behandlet med kombinationsbehandling, herunder en overflod af CD3+ og CD3+ CD8+ T -lymfocytter, vævs-resident hukommelse og effektor-hukommelse T-celler. Tumorer, der reagerede bedre på behandlingen, havde højere PD-L1-ekspression ved baseline, men reaktioner blev også observeret hos dem uden PD-L1-ekspression i tumorceller.

Forskerne analyserede tarmmikrobiomet, såvel, og fandt ud af, at patologisk respons på kombinationsbehandling var forbundet med tilstedeværelsen af ​​visse fækale mikrober, der også er blevet korreleret med immunterapirespons ved melanom og andre kræftformer. Immunkontrolinhibitorbehandling påvirkede ikke signifikant diversiteten eller sammensætningen af ​​mikrobiomet i denne undersøgelse.

"Vores undersøgelsesresultater tyder på, at tarmmikrobiomet kan spille en rolle i reaktionerne på neoadjuvante immun checkpoint -hæmmere ved lungekræft, "Cascone sagde." Immunmikromiljøresultaterne giver os også en mulighed for at se på immuncellepopulationer og potentielle biomarkører, der kan evalueres i fremtiden for at identificere de patienter, der sandsynligvis vil have gavn af disse midler i nye potentielle forsøg. "

NEOSTAR -forsøget er blevet ændret til et modulopbygget platformdesign, som giver mulighed for at tilføje behandlingsarme til hurtigt at teste og fremme lovende nye neoadjuvant terapeutiske kombinationer. Resultater fra en tredje arm, der tester neoadjuvant nivolumab plus kemoterapi, forventes senere på året. En fjerde arm, der tester kombinationen af ​​dobbelt immunterapi plus kemoterapi, er i gang.

"Resultaterne af NEOSTAR -forsøgene satte scenen for at evaluere rollen som dobbelt immunterapi tilføjet til neoadjuvant kemoterapi, som vi i øjeblikket udforsker, og fremskynde undersøgelsen af ​​nye agenter i perioperative omgivelser, "Cascone sagde." Dette er en befolkning med potentielt helbredelig sygdom. Vi bør gøre, hvad der skal til for at minimere risikoen for tilbagefald og øge helbredelsesgraden for disse patienter. "

NEOSTAR -forsøget blev understøttet af Lung Cancer Moon Shot ^® , en del af MD Andersons Moon Shots Program ^® , en samarbejdsindsats designet til at fremskynde udviklingen af ​​videnskabelige opdagelser til kliniske fremskridt, der redder patienters liv. Boris Sepesi, M.D., lektor i thorax- og kardiovaskulær kirurgi, fungerede som medforstander for undersøgelsen. En komplet liste over medforfattere og forfatteroplysninger findes i avisen.

• Husdyr, der sandsynligvis ikke overfører SARS-CoV-2,
• Undersøgelse viser, hvordan SARS-CoV-2 bruger et immunforsvar til replikation