De NEOSTAR-studie testte gecombineerde neoadjuvante therapie van nivolumab plus ipilimumab, evenals neoadjuvante nivolumab monotherapie bij patiënten met operabele NSCLC. De studie voldeed aan de vooraf gespecificeerde drempel voor de werkzaamheid van het primaire eindpunt in de combinatie-arm, waarbij acht van de 21 behandelde patiënten (38%) een ernstige pathologische respons bereikten, gedefinieerd als ≤10% levensvatbare tumor bij operatie.
Het is aangetoond dat MPR correleert met verbeterde overlevingsresultaten na neoadjuvante chemotherapie bij NSCLC. De vooraf gespecificeerde werkzaamheidsgrens voor elke behandeling om als veelbelovend te worden beschouwd voor verder testen, was zes of meer MPR's bij 21 evalueerbare patiënten. Met MPR bij vijf van de 23 behandelde patiënten (22%), monotherapie voldeed niet aan de werkzaamheidsgrens.
Hoewel combinatie-immunotherapie is goedgekeurd voor een subgroep van patiënten met gemetastaseerd NSCLC, dit is de eerste gerandomiseerde studie die rapporteert over de rol van combinatiecheckpointremmers voor operabele, ziekte in een vroeg stadium.
Meer dan 50% van de patiënten met gelokaliseerde niet-kleincellige longkanker zal terugvallen als ze alleen worden behandeld met een operatie. Het toevoegen van chemotherapie levert slechts een bescheiden verbetering van de algehele overleving op, en het komt met toxiciteit. De resultaten van onze studie met neoadjuvante combinatie-immunotherapie zijn bijzonder bemoedigend omdat we ontdekten dat deze dubbele behandeling hogere pathologische reacties kan induceren en immunologisch geheugen kan activeren. Dit kan zich vertalen in een verminderd risico op tumorterugval bij meer patiënten met niet-kleincellige longkanker in een vroeg stadium."
Tina Cascone, MD., doctoraat, Assistent professor, Thoracale/hoofd-hals medische oncologie en hoofdonderzoeker
De fase II-studie met één instelling nam tussen juni 2017 en november 2018 44 patiënten op met chirurgisch reseceerbare stadium IA tot IIIA NSCLC. De mediane leeftijd van de deelnemers aan het onderzoek was 66 jaar oud, en 64% was man. De deelnemers waren 84% blank, 9% zwart en 5% Aziatisch. De meeste deelnemers hadden een voorgeschiedenis van roken:23% identificeerde zich als huidige rokers en 59% als voormalige rokers.
Patiënten werden voorafgaand aan de operatie gerandomiseerd naar een van de twee behandelarmen met immuuncheckpointremmers:23 kregen drie doses nivolumab alleen en 21 kregen drie doses nivolumab plus één dosis ipilimumab. Elke arm werd vergeleken met historische controles van neoadjuvante chemotherapie. Algemeen, 41 patiënten voltooiden de geplande drie doses therapieën, 37 patiënten ondergingen een operatie tijdens de proef en twee patiënten ondergingen een operatie buiten de proef na aanvullende therapieën.
Van de 37 patiënten die tijdens het onderzoek een chirurgische resectie hadden ondergaan, de combinatie-arm vertoonde hogere MPR-percentages (50% versus 24%) en minder levensvatbare tumorcellen bij resectie dan monotherapie (een mediaan van 9% versus 50%). Combinatietherapie liet ook betere pathologische complete responspercentages zien dan monotherapie (38% versus 10%). Na een mediane follow-up van 22 maanden, mediane totale overleving en longkanker-gerelateerde recidiefvrije overleving werden niet bereikt.
Toxiciteiten waren over het algemeen beheersbaar, zonder nieuwe veiligheidsproblemen in vergelijking met bekende bijwerkingenprofielen van beide geneesmiddelen. De mediane tijd tot operatie was 31 dagen na de laatste dosis nivolumab. Sommige patiënten ondervonden nodale immuunflare (NIF), of het verschijnen van progressie van de knoopziekte op radiografische beeldvorming, welke invasieve knoopbiopsie bleek te zijn infiltratie van immuuncellen in plaats van kwaadaardige ziekte.
In een verkennende analyse van gereseceerde weefsels, onderzoekers vonden - en rapporteerden voor het eerst - hogere niveaus van infiltratie van immuuncellen in tumoren die werden behandeld met combinatietherapie, waaronder een overvloed aan CD3+ en CD3+CD8+ T-lymfocyten, weefsel-resident geheugen en effector geheugen T-cellen. Tumoren die beter op de behandeling reageerden, hadden een hogere PD-L1-expressie bij aanvang, maar reacties werden ook waargenomen bij degenen zonder PD-L1-expressie in tumorcellen.
De onderzoekers analyseerden het darmmicrobioom, ook, en ontdekte dat pathologische respons op combinatietherapie geassocieerd was met de aanwezigheid van bepaalde fecale microben die ook zijn gecorreleerd met immuuntherapierespons bij melanoom en andere kankers. Behandeling met immuuncheckpointremmers had in deze studie geen significante invloed op de diversiteit of samenstelling van het microbioom.
"Onze verkennende resultaten suggereren dat het darmmicrobioom een rol kan spelen bij reacties op neoadjuvante immuuncheckpointremmers bij longkanker, " zei Cascone. "De bevindingen van de immuunmicro-omgeving geven ons ook de mogelijkheid om te kijken naar immuuncelpopulaties en potentiële biomarkers die in de toekomst kunnen worden geëvalueerd om die patiënten te identificeren die het meest waarschijnlijk baat zullen hebben bij deze middelen in nieuwe prospectieve onderzoeken."
De NEOSTAR-proef is gewijzigd in een modulair platformontwerp, wat de mogelijkheid biedt om behandelingsarmen toe te voegen om snel veelbelovende nieuwe neoadjuvante therapeutische combinaties te testen en vooruit te helpen. De resultaten van een derde arm die neoadjuvante nivolumab plus chemotherapie test, worden later dit jaar verwacht. Een vierde arm die de combinatie van dubbele immunotherapie plus chemotherapie test, is aan de gang.
"De resultaten van de NEOSTAR-studie hebben de weg geëffend voor het evalueren van de rol van dubbele immunotherapie toegevoegd aan neoadjuvante chemotherapie, die we momenteel onderzoeken, en het bespoedigen van het onderzoek naar nieuwe middelen in de perioperatieve setting, " zei Cascone. "Dit is een populatie met potentieel geneesbare ziekte. We moeten doen wat nodig is om het risico op terugval te minimaliseren en de genezingspercentages voor deze patiënten te verhogen."
De NEOSTAR-studie werd ondersteund door de Lung Cancer Moon Shot ® , onderdeel van het Moon Shots-programma van MD Anderson ® , een gezamenlijke inspanning die is ontworpen om de ontwikkeling van wetenschappelijke ontdekkingen te versnellen tot klinische vooruitgang die het leven van patiënten kan redden. Boris Sepesi, MD, universitair hoofddocent Thorax- en Cardiovasculaire Chirurgie, fungeerde als co-hoofdonderzoeker van het onderzoek. Een volledige lijst van co-auteurs en onthullingen van auteurs is te vinden in de paper.
Onderzoek koppelt SARS-CoV-2-prevalentie,
Aanwezigheid van bepaalde darmbacteriën bij moeders kan baby's beschermen tegen voedselallergieën
Wetenschappers ontwikkelen een aanpak om te vaccineren tegen darmontsteking
Wat u eet, kan de manier veranderen waarop antibiotica uw darmen beïnvloeden
Perfectus Biomed exposeert op IPS-conferentie in Liverpool
Leidt hypertensie altijd tot ernstige COVID-19?
Microben op de tong kunnen worden gebruikt om alvleesklierkanker te diagnosticeren
Onderzoekers van de Zhenjiang University School of Medicine, China heeft ontdekt dat verstoring van de microbiële samenstelling van de tongcoating kan dienen als biomarker voor alvleesklierkanker in e
Ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn veroorzaakt een ontsteking van het maag-darmkanaal. Het kan worden verward met colitis ulcerosa en het prikkelbare darm syndroom, maar de ziekte van Crohn is uniek op zichzelf. Bij
Darmmicrobioom kan een rol spelen bij ernstige COVID-19
De huidige wereldwijde COVID-19-pandemie wordt veroorzaakt door bèta-coronavirus ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus-2 (SARS-CoV-2), die meer dan 22,1 miljoen mensen heeft besmet en wereldw