Комбинированная терапия дает клинические преимущества при немелкоклеточном раке легкого на ранней стадии

Первое рандомизированное клиническое испытание фазы II, в котором сообщалось о терапии одиночными и комбинированными неоадъювантными ингибиторами иммунных контрольных точек при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) I-III стадии, показало, что комбинированная терапия дает значительный клинический эффект. по оценке частоты основного патологического ответа (MPR), а также усиление инфильтрации опухолевых иммунных клеток и иммунологической памяти. Исследователи из онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета опубликовали результаты исследования сегодня в Природа Медицина .

В исследовании NEOSTAR тестировалась комбинированная неоадъювантная терапия ниволумабом и ипилимумабом. а также неоадъювантная монотерапия ниволумабом у пациентов с операбельным НМРЛ. Испытание достигло предварительно определенного порога эффективности первичной конечной точки в комбинированной группе, 8 из 21 пролеченного пациента (38%) достигли серьезного патологического ответа, определяется как ≤10% жизнеспособной опухоли на момент операции.

Было показано, что MPR коррелирует с улучшением результатов выживания после неоадъювантной химиотерапии при НМРЛ. Предварительно установленная граница эффективности для каждого лечения, которое считается перспективным для дальнейшего тестирования, составляла шесть или более MPR у 21 пациента, подлежащего оценке. С MPR у пяти из 23 пролеченных пациентов (22%), монотерапия не соответствовала границам эффективности.

Хотя комбинированная иммунотерапия была одобрена для подгруппы пациентов с метастатическим НМРЛ, это первое рандомизированное исследование, в котором сообщается о роли комбинированных ингибиторов контрольных точек для оперативных, ранняя стадия заболевания.

<цитата>

Более чем у 50% пациентов с локализованным немелкоклеточным раком легкого возникает рецидив, если лечить только хирургическим вмешательством. Добавление химиотерапии дает лишь умеренное улучшение общей выживаемости. и это связано с токсичностью. Результаты нашего исследования с применением неоадъювантной комбинированной иммунотерапии особенно обнадеживают, поскольку мы обнаружили, что это двойное лечение может вызывать более высокие патологические реакции и запускать иммунологическую память. Это может привести к снижению риска рецидива опухоли у большего числа пациентов с немелкоклеточным раком легкого на ранней стадии ».

Тина Касконе, MD., Кандидат наук., Доцент, Медицинская онкология грудной клетки / головы и шеи и ведущий автор исследования

Дизайн исследования и вторичные конечные точки

В одно учреждение фазы II исследования было включено 44 пациента с хирургически резектабельной стадией IA и IIIA НМРЛ в период с июня 2017 года по ноябрь 2018 года. Средний возраст участников исследования составлял 66 лет. и 64% были мужчинами. Участники были белыми на 84%, 9% чернокожих и 5% азиатских. Большинство участников курили в анамнезе:23% определились как курильщики в настоящее время и 59% как бывшие курильщики.

Пациенты были рандомизированы в одну из двух групп лечения ингибиторами иммунных контрольных точек до операции:23 получали три дозы только ниволумаба и 21 получали три дозы ниволумаба плюс одну дозу ипилимумаба. Каждая группа сравнивалась с историческими контрольными группами неоадъювантной химиотерапии. Общий, 41 пациент прошел запланированные три дозы терапии, 37 пациентам была проведена пробная операция, а двое пациентов перенесли внеплановую операцию после дополнительных терапий.

Среди 37 пациентов, которым в исследовании была сделана хирургическая резекция, комбинированная группа показала более высокие показатели MPR (50% против 24%) и меньшее количество жизнеспособных опухолевых клеток при резекции, чем монотерапия (в среднем 9% против 50%). Комбинированная терапия также показала лучший патологический полный ответ, чем монотерапия (38% против 10%). После среднего периода наблюдения 22 месяца медиана общей выживаемости и безрецидивная выживаемость, связанная с раком легких, не были достигнуты.

Токсичность в целом была управляемой, без каких-либо новых опасений по поводу безопасности по сравнению с известными профилями нежелательных явлений любого препарата. Среднее время до операции составило 31 день после последней дозы ниволумаба. У некоторых пациентов наблюдался узловой иммунный обострение (НИФ), или появление прогрессирования лимфоузлов на рентгенограммах, биопсия инвазивного узла показала, что это инфильтрация иммунных клеток, а не злокачественное заболевание.

Исследовательские анализы выявляют иммунное воздействие, потенциальные биомаркеры

При исследовательском анализе резецированных тканей исследователи обнаружили и впервые сообщили о более высоких уровнях инфильтрации иммунных клеток в опухолях, леченных комбинированной терапией, включая обилие CD3 + и CD3 + CD8 + Т-лимфоцитов, резидентная память и эффекторные Т-клетки памяти. Опухоли, которые лучше реагировали на лечение, имели более высокую экспрессию PD-L1 на исходном уровне, но ответы также наблюдались у пациентов без экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках.

Исследователи проанализировали микробиом кишечника, также, и обнаружили, что патологический ответ на комбинированную терапию был связан с присутствием определенных фекальных микробов, которые также коррелировали с иммунотерапевтическим ответом при меланоме и других видах рака. Терапия ингибиторами иммунных контрольных точек не оказала значительного влияния на разнообразие или состав микробиома в этом исследовании.

«Наши исследовательские результаты показывают, что микробиом кишечника может играть роль в ответах на неоадъювантные ингибиторы контрольных точек иммунитета при раке легких, «Результаты иммунного микросреда также дают нам возможность взглянуть на популяции иммунных клеток и потенциальные биомаркеры, которые могут быть оценены в будущем, чтобы определить тех пациентов, которым эти агенты с наибольшей вероятностью принесут пользу в новых проспективных исследованиях», - сказал Касконе.

Испытание NEOSTAR было изменено на модульную платформу, что дает возможность добавлять группы лечения для быстрого тестирования и продвижения новых многообещающих неоадъювантных терапевтических комбинаций. Результаты третьей группы, тестирующей неоадъювантный ниволумаб в сочетании с химиотерапией, ожидаются позже в этом году. В четвертой группе продолжается тестирование комбинации двойной иммунотерапии и химиотерапии.

«Результаты исследования NEOSTAR заложили основу для оценки роли двойной иммунотерапии в сочетании с неоадъювантной химиотерапией, которые мы сейчас изучаем, и ускорение исследования новых агентов в периоперационном периоде, «Это население потенциально излечимо», - сказал Касконе. Мы должны сделать все возможное, чтобы свести к минимуму риск рецидива и повысить процент излечения этих пациентов ».

Исследование NEOSTAR было поддержано организацией Lung Cancer Moon Shot. ^® , часть программы MD Anderson's Moon Shots Program ^® , совместные усилия, направленные на ускорение превращения научных открытий в клинические достижения, спасающие жизни пациентов. Борис Сепеси, Доктор медицины, доцент кафедры торакальной и сердечно-сосудистой хирургии, выступал в качестве соруководителя исследования. Полный список соавторов и раскрытие информации об авторах можно найти в статье.

• Домашние собаки вряд ли будут передавать SARS-CoV-2,
• Исследование показывает, как SARS-CoV-2 использует защиту иммунной системы для репликации