Kombinasjonsterapi gir klinisk fordel for tidlig stadium av ikke-småcellet lungekreft

Den første randomiserte fase II-kliniske studien som rapporterte om enkelt og kombinert neoadjuvant immunkontrollinhibitorterapi i fase I-III ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) fant at kombinasjonsbehandling ga en betydelig klinisk fordel, som vurdert ut fra hovedpatologisk respons (MPR) rate, samt forbedret tumorimmuncelleinfiltrasjon og immunologisk minne. Forskere fra University of Texas MD Anderson Cancer Center publiserte studieresultatene i dag i Naturmedisin .

NEOSTAR -studien testet kombinert neoadjuvant behandling med nivolumab pluss ipilimumab, samt neoadjuvant nivolumab monoterapi hos pasienter med opererbar NSCLC. Forsøket oppfylte sin forhåndsspesifiserte primære effektpunktsterskel i kombinasjonsarmen, med åtte av 21 behandlede pasienter (38%) som oppnådde stor patologisk respons, definert som ≤10% levedyktig svulst ved kirurgi.

MPR har vist seg å korrelere med forbedrede overlevelsesresultater etter neoadjuvant kjemoterapi ved NSCLC. Den forhåndsspesifiserte effektgrensen for hver behandling som ble ansett som lovende for videre testing var seks eller flere MPR hos 21 evaluerbare pasienter. Med MPR hos fem av 23 behandlede pasienter (22%), monoterapi oppfylte ikke effektgrensen.

Mens kombinasjonsimmunterapi har blitt godkjent for en undergruppe av pasienter med metastatisk NSCLC, Dette er den første randomiserte studien som rapporterer om rollen som kombinasjonskontrollhemmere for operative, tidlig stadium sykdom.

Mer enn 50% av pasientene med lokalisert ikke-småcellet lungekreft vil få tilbakefall hvis de behandles med kirurgi alene. Tilsetning av cellegift gir bare en beskjeden forbedring i total overlevelse, og det kommer med toksisitet. Resultatene fra vår studie med neoadjuvant kombinasjonsimmunterapi er spesielt oppmuntrende ved at vi fant ut at denne doble behandlingen kan indusere høyere patologiske responser og utløse immunologisk minne. Dette kan føre til redusert risiko for svulster tilbakefall hos flere pasienter med ikke-småcellet lungekreft i et tidlig stadium. "

Tina Cascone, MD., Ph.D., Assisterende professor, Thoracic/Head &Neck Medical Oncology and Study Lead Author

Studiedesign og sekundære endepunkter

Fase II-enkeltinstitusjonsstudien inkluderte 44 pasienter med kirurgisk resekterbar fase IA til IIIA NSCLC mellom juni 2017 og november 2018. Medianalderen for forsøksdeltakerne var 66 år gammel, og 64% var menn. Deltakerne var 84% hvite, 9% svart og 5% asiatisk. De fleste deltakerne hadde en historie med røyking:23% identifiserte seg som nåværende røykere og 59% som tidligere røykere.

Pasientene ble randomisert til en av to behandlingsgrupper med immunkontrollhemmere før operasjonen:23 fikk tre doser nivolumab alene og 21 fikk tre doser nivolumab pluss én dose ipilimumab. Hver arm ble sammenlignet med historiske kontroller av neoadjuvant kjemoterapi. Alt i alt, 41 pasienter fullførte de planlagte tre dosene terapier, 37 pasienter ble operert under utprøving, og to pasienter ble operert utenfor forsøket etter ytterligere behandlinger.

Blant de 37 pasientene som hadde kirurgisk reseksjon på studien, kombinasjonsarmen viste høyere MPR -frekvenser (50% mot 24%) og færre levedyktige tumorceller ved reseksjon enn monoterapi (en median på 9% mot 50%). Kombinasjonsterapi viste også bedre patologiske komplette responsrater enn monoterapi (38% mot 10%). Etter en median oppfølging på 22 måneder, median total overlevelse og lungekreftrelatert residivfri overlevelse ble ikke nådd.

Toksisitet var overkommelig generelt, uten nye sikkerhetsproblemer sammenlignet med kjente bivirkningsprofiler for begge legemidlene. Median tid til operasjon var 31 dager etter den siste dosen av nivolumab. Noen pasienter opplevde nodal immunflare (NIF), eller utseendet av progresjon av nodalsykdom på radiografisk avbildning, som invasiv nodebiopsi viste seg å være immuncelleinfiltrasjon i stedet for ondartet sykdom.

Utforskende analyser avslører immunpåvirkning, potensielle biomarkører

I en undersøkende analyse av resekterte vev, forskere fant - og rapporterte for første gang - høyere nivåer av immuncelleinfiltrasjon i svulster behandlet med kombinasjonsterapi, inkludert en overflod av CD3+ og CD3+ CD8+ T -lymfocytter, vevsbasert minne og effektorminne T-celler. Svulster som reagerte bedre på behandlingen hadde høyere PD-L1-uttrykk ved baseline, men responser ble også observert hos de uten PD-L1-ekspresjon i tumorceller.

Forskerne analyserte tarmmikrobiomet, også, og fant at patologisk respons på kombinasjonsterapi var forbundet med tilstedeværelsen av visse fekale mikrober som også har blitt korrelert med immunterapirespons ved melanom og andre kreftformer. Immunkontrollinhibitorbehandling påvirket ikke signifikant mangfoldet eller sammensetningen av mikrobiomet i denne studien.

"Våre undersøkelsesresultater antyder at tarmmikrobiomet kan spille en rolle i responsene på neoadjuvant immunkontrollhemmere ved lungekreft, "Cascone sa." Immunmikromiljøfunnene gir oss også en mulighet til å se på immuncellepopulasjoner og potensielle biomarkører som kan evalueres i fremtiden for å identifisere de pasientene som mest sannsynlig vil ha nytte av disse stoffene i nye potensielle studier. "

NEOSTAR -prøveversjonen er endret til en modulær plattformdesign, som gir muligheten til å legge til behandlingsarmer for raskt å teste og fremme lovende nye neoadjuvant terapeutiske kombinasjoner. Resultater fra en tredje arm som tester neoadjuvant nivolumab pluss cellegift forventes senere i år. En fjerde arm som tester kombinasjonen av dobbel immunterapi pluss cellegift pågår.

"NEOSTAR -studiens resultater satte scenen for å evaluere rollen som dobbel immunterapi lagt til neoadjuvant kjemoterapi, som vi for tiden utforsker, og påskynde etterforskningen av nye agenter i perioperative omgivelser, "Cascone sa." Dette er en befolkning med potensielt herdbar sykdom. Vi bør gjøre alt som trengs for å minimere risikoen for tilbakefall og øke kurraten for disse pasientene. "

NEOSTAR -studien ble støttet av Lung Cancer Moon Shot ^® , del av MD Andersons Moon Shots Program ^® , et samarbeid for å fremskynde utviklingen av vitenskapelige funn til kliniske fremskritt som redder pasienters liv. Boris Sepesi, M.D., lektor i thorax- og kardiovaskulær kirurgi, fungerte som medforsker for undersøkelsen. En fullstendig liste over medforfattere og forfatteropplysninger finner du i avisen.

• Husdyr som sannsynligvis ikke overfører SARS-CoV-2,
• Studie viser hvordan SARS-CoV-2 bruker et immunforsvar for replikasjon