El ensayo NEOSTAR probó la terapia neoadyuvante combinada de nivolumab más ipilimumab, así como la monoterapia neoadyuvante con nivolumab en pacientes con NSCLC operable. El ensayo alcanzó su umbral de eficacia de criterio de valoración principal preespecificado en el brazo de combinación, con ocho de los 21 pacientes tratados (38%) logrando una respuesta patológica mayor, definido como tumor viable ≤10% en el momento de la cirugía.
Se ha demostrado que la MPR se correlaciona con mejores resultados de supervivencia después de la quimioterapia neoadyuvante en el NSCLC. El límite de eficacia preespecificado para que cada tratamiento se considere prometedor para pruebas adicionales fue de seis o más MPR en 21 pacientes evaluables. Con MPR en cinco de 23 pacientes tratados (22%), la monoterapia no cumplió con el límite de eficacia.
Si bien la inmunoterapia combinada ha sido aprobada para un subconjunto de pacientes con CPCNP metastásico, Este es el primer estudio aleatorizado que informa sobre el papel de la combinación de inhibidores de puntos de control para operables, enfermedad en etapa temprana.
Más del 50% de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localizado recaerán si se tratan solo con cirugía. Agregar quimioterapia produce solo una mejora modesta en la supervivencia general, y viene con toxicidad. Los resultados de nuestro estudio con inmunoterapia de combinación neoadyuvante son particularmente alentadores, ya que encontramos que este tratamiento dual puede inducir respuestas patológicas más altas y desencadenar la memoria inmunológica. Esto puede traducirse en un riesgo reducido de recaída del tumor en más pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio temprano ".
Tina Cascone, MARYLAND., Doctor., Profesor asistente, Oncología médica torácica / de cabeza y cuello y autor principal del estudio
El estudio de fase II en una sola institución inscribió a 44 pacientes con CPCNP en estadio IA a IIIA resecable quirúrgicamente entre junio de 2017 y noviembre de 2018. La edad promedio de los participantes del ensayo fue de 66 años, y el 64% eran hombres. Los participantes eran 84% blancos, 9% negros y 5% asiáticos. La mayoría de los participantes tenían antecedentes de tabaquismo:el 23% se identificaron como fumadores actuales y el 59% como exfumadores.
Los pacientes fueron aleatorizados a uno de los dos grupos de tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios antes de la cirugía:23 recibieron tres dosis de nivolumab solo y 21 recibieron tres dosis de nivolumab más una dosis de ipilimumab. Cada brazo se comparó con controles históricos de quimioterapia neoadyuvante. En general, 41 pacientes completaron las tres dosis de terapias planificadas, 37 pacientes se sometieron a cirugía en prueba y dos pacientes se sometieron a cirugía fuera de prueba después de terapias adicionales.
Entre los 37 pacientes que se sometieron a resección quirúrgica en el estudio, el grupo de combinación mostró tasas de MPR más altas (50% versus 24%) y menos células tumorales viables en la resección que la monoterapia (una mediana del 9% versus 50%). La terapia combinada también mostró mejores tasas de respuesta patológica completa que la monoterapia (38% versus 10%). Después de una mediana de seguimiento de 22 meses, no se alcanzó la mediana de supervivencia general ni la supervivencia libre de recurrencia relacionada con el cáncer de pulmón.
Las toxicidades fueron manejables en general, sin nuevos problemas de seguridad en comparación con los perfiles de eventos adversos conocidos de cualquiera de los fármacos. La mediana de tiempo hasta la cirugía fue de 31 días después de la última dosis de nivolumab. Algunos pacientes experimentaron un brote inmune ganglionar (NIF), o la aparición de progresión de la enfermedad ganglionar en las imágenes radiográficas, cuya biopsia invasiva de ganglios reveló ser una infiltración de células inmunitarias en lugar de una enfermedad maligna.
En un análisis exploratorio de tejidos resecados, los investigadores encontraron - y reportaron por primera vez - niveles más altos de infiltración de células inmunes en tumores tratados con terapia combinada, incluyendo una abundancia de linfocitos T CD3 + y CD3 + CD8 +, células T con memoria residente en tejidos y memoria efectora. Los tumores que respondieron mejor al tratamiento tenían una mayor expresión de PD-L1 al inicio del estudio, pero también se observaron respuestas en aquellos sin expresión de PD-L1 en células tumorales.
Los investigadores analizaron el microbioma intestinal, así como, y encontró que la respuesta patológica a la terapia de combinación se asoció con la presencia de ciertos microbios fecales que también se han correlacionado con la respuesta de inmunoterapia en el melanoma y otros cánceres. La terapia con inhibidores de puntos de control inmunológico no afectó significativamente la diversidad o composición del microbioma en este estudio.
"Nuestros resultados exploratorios sugieren que el microbioma intestinal puede desempeñar un papel en las respuestas a los inhibidores de puntos de control inmunitarios neoadyuvantes en el cáncer de pulmón, "Los hallazgos del microambiente inmunológico también nos dan la oportunidad de observar las poblaciones de células inmunitarias y los biomarcadores potenciales que pueden evaluarse en el futuro para identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de estos agentes en nuevos ensayos prospectivos", dijo Cascone.
La prueba NEOSTAR se ha modificado a un diseño de plataforma modular, lo que brinda la oportunidad de agregar brazos de tratamiento para probar rápidamente y promover nuevas combinaciones terapéuticas neoadyuvantes prometedoras. Se esperan resultados de un tercer brazo que pruebe nivolumab neoadyuvante más quimioterapia a finales de este año. Un cuarto brazo que prueba la combinación de inmunoterapia dual más quimioterapia está en curso.
"Los resultados del ensayo NEOSTAR sentaron las bases para evaluar el papel de la inmunoterapia dual añadida a la quimioterapia neoadyuvante, que estamos explorando actualmente, y acelerar la investigación de nuevos agentes en el entorno perioperatorio, ", Dijo Cascone." Esta es una población con una enfermedad potencialmente curable. Debemos hacer lo que sea necesario para minimizar el riesgo de recaída y aumentar las tasas de curación de estos pacientes ".
El ensayo NEOSTAR fue apoyado por Lung Cancer Moon Shot ® , parte del programa Moon Shots del MD Anderson ® , un esfuerzo colaborativo diseñado para acelerar el desarrollo de descubrimientos científicos en avances clínicos que salvan la vida de los pacientes. Boris Sepesi, MARYLAND., profesor asociado de Cirugía Torácica y Cardiovascular, sirvió como co-investigador principal del estudio. En el artículo se puede encontrar una lista completa de los coautores y las divulgaciones de los autores.
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