O estudo NEOSTAR testou a terapia neoadjuvante combinada de nivolumabe mais ipilimumabe, bem como monoterapia neoadjuvante com nivolumabe em pacientes com NSCLC operável. O ensaio atingiu seu limite de eficácia de desfecho primário pré-especificado no braço de combinação, com oito dos 21 pacientes tratados (38%) alcançando uma resposta patológica importante, definido como ≤10% de tumor viável na cirurgia.
Foi demonstrado que MPR se correlaciona com melhores resultados de sobrevida após quimioterapia neoadjuvante em NSCLC. O limite de eficácia pré-especificado para cada tratamento a ser considerado promissor para testes adicionais foi de seis ou mais MPRs em 21 pacientes avaliáveis. Com MPR em cinco dos 23 pacientes tratados (22%), a monoterapia não atingiu o limite de eficácia.
Embora a imunoterapia combinada tenha sido aprovada para um subconjunto de pacientes com NSCLC metastático, este é o primeiro estudo randomizado a relatar o papel dos inibidores de checkpoint de combinação para operáveis, doença em estágio inicial.
Mais de 50% dos pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas localizado terão recidiva se tratados apenas com cirurgia. Adicionar quimioterapia produz apenas uma melhora modesta na sobrevida geral, e vem com toxicidade. Os resultados de nosso estudo com imunoterapia de combinação neoadjuvante são particularmente encorajadores, pois descobrimos que este tratamento duplo pode induzir respostas patológicas mais elevadas e desencadear a memória imunológica. Isso pode se traduzir em um risco reduzido de recidiva do tumor em mais pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas em estágio inicial. "
Tina Cascone, MD., Ph.D., Professor assistente, Autor principal de Oncologia Médica Torácica / Cabeça e Pescoço e Autor do Estudo
O estudo de instituição única de Fase II envolveu 44 pacientes com estágio IA ressecável cirurgicamente para NSCLC IIIA entre junho de 2017 e novembro de 2018. A idade média dos participantes do ensaio era de 66 anos, e 64% eram do sexo masculino. Os participantes eram 84% brancos, 9% preto e 5% asiático. A maioria dos participantes tinha história de tabagismo:23% identificados como fumantes atuais e 59% como ex-fumantes.
Os pacientes foram randomizados para um dos dois grupos de tratamento com inibidores do ponto de verificação imunológico antes da cirurgia:23 receberam três doses de nivolumabe sozinho e 21 receberam três doses de nivolumabe mais uma dose de ipilimumabe. Cada braço foi comparado com controles históricos de quimioterapia neoadjuvante. Geral, 41 pacientes completaram as três doses planejadas de terapias, 37 pacientes foram submetidos a cirurgia em ensaio e dois pacientes foram submetidos a cirurgia fora de ensaio após terapias adicionais.
Entre os 37 pacientes que tiveram ressecção cirúrgica no estudo, o braço de combinação mostrou taxas de MPR mais altas (50% versus 24%) e menos células tumorais viáveis na ressecção do que a monoterapia (uma mediana de 9% versus 50%). A terapia combinada também mostrou melhores taxas de resposta patológica completa do que a monoterapia (38% versus 10%). Após um acompanhamento médio de 22 meses, A sobrevida global mediana e a sobrevida livre de recorrência relacionada ao câncer de pulmão não foram alcançadas.
As toxicidades eram administráveis em geral, sem novas preocupações de segurança em comparação com perfis de eventos adversos conhecidos de qualquer um dos medicamentos. O tempo médio até a cirurgia foi de 31 dias após a última dose de nivolumabe. Alguns pacientes experimentaram surto imunológico nodal (NIF), ou o aparecimento de progressão da doença nodal em imagens radiográficas, cuja biópsia de linfonodo invasivo revelou ser infiltração de células imunes em vez de doença maligna.
Em uma análise exploratória de tecidos ressecados, os investigadores encontraram - e relataram pela primeira vez - níveis mais elevados de infiltração de células imunológicas em tumores tratados com terapia combinada, incluindo uma abundância de linfócitos T CD3 + e CD3 + CD8 +, memória residente no tecido e células T de memória efetoras. Os tumores que responderam melhor ao tratamento tiveram maior expressão de PD-L1 no início do estudo, mas as respostas também foram observadas naqueles sem expressão de PD-L1 em células tumorais.
Os pesquisadores analisaram o microbioma intestinal, também, e descobriram que a resposta patológica à terapia combinada foi associada à presença de certos micróbios fecais que também foram correlacionados com a resposta da imunoterapia no melanoma e outros tipos de câncer. A terapia com inibidor do ponto de verificação imunológico não afetou significativamente a diversidade ou composição do microbioma neste estudo.
"Nossos resultados exploratórios sugerem que o microbioma intestinal pode desempenhar um papel nas respostas aos inibidores do ponto de verificação imunológico neoadjuvante no câncer de pulmão, "Cascone disse." As descobertas do microambiente imunológico também nos dão uma oportunidade de olhar para as populações de células imunológicas e biomarcadores potenciais que podem ser avaliados no futuro para identificar os pacientes que têm maior probabilidade de se beneficiar desses agentes em novos estudos prospectivos. "
O teste NEOSTAR foi alterado para um design de plataforma modular, que oferece a oportunidade de adicionar braços de tratamento para testar rapidamente e fazer avançar novas combinações terapêuticas neoadjuvantes promissoras. Os resultados de um terceiro braço de teste neoadjuvante nivolumabe mais quimioterapia são esperados ainda este ano. Um quarto braço testando a combinação de imunoterapia dupla mais quimioterapia está em andamento.
"Os resultados do estudo NEOSTAR prepararam o terreno para avaliar o papel da imunoterapia dupla adicionada à quimioterapia neoadjuvante, que estamos explorando atualmente, e agilizar a investigação de novos agentes no ambiente perioperatório, "Cascone disse." Esta é uma população com doença potencialmente curável. Devemos fazer o que for preciso para minimizar o risco de recaída e aumentar as taxas de cura para esses pacientes. "
O ensaio NEOSTAR foi apoiado pelo Lung Cancer Moon Shot ® , parte do programa Moon Shots do MD Anderson ® , um esforço colaborativo projetado para acelerar o desenvolvimento de descobertas científicas em avanços clínicos que salvam a vida dos pacientes. Boris Sepesi, M.D., professor associado de cirurgia torácica e cardiovascular, atuou como co-investigador principal do estudo. Uma lista completa de co-autores e divulgações de autores pode ser encontrada no artigo.
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