Prognostická vplyv receptora epidermálneho rastového faktora u pacientov s metastatickým karcinómom žalúdka

Prognostický význam receptor epidermálneho rastového faktora u pacientov s karcinómom žalúdka
abstraktné
pozadia
epidermálneho rastového faktora (EGFR) je potenciálnym cieľom protinádorovej terapie u karcinómu žalúdka. Avšak, jeho úloha v prognostické metastatického žalúdka alebo gastroezofageálneho spojenia (GE) rakovina nebola stanovená.
Metódy
EGFR stav bol analyzované imunohistochemicky (IHC) v parafínových vzoriek od 357 pacientov, ktorí dostávali chemoterapiu 4 prvej línie štúdiách. Automatizované Extrakcia RNA z parafínu a RT-kvantitatívne PCR boli ďalej použité na vyhodnotenie expresie EGFR mRNA u 130 pacientov. Výsledky
EGFR expresie proteínov (akýkoľvek stupeň) a nadmerná expresia (3+) boli pozorované u 43% až 11% pacientov, resp. EGFR pozitivita korelované s histologicky črevnej typu (p
= 0,05), ale nie s iným patologickým vlastnosťami. Medián sledovania bol 18,2 mesiaca. Medián celkového prežívania (OS) bola podobná u pacientov s EGFR pozitívna vs. pacientov s EGFR negatívnymi nádormi, bez ohľadu na to, či pozitivita bola definovaná ako ≥ 1 + (10,6 vs. 10,9 mesiaca, p = 0,463),
alebo ako 3+ (8,6 vs. 10,8 mesiaca, p = 0,377)
. Multivariačný analýza ukázala, že stav EGFR nie je nezávislý prognostický faktor (pomer rizika 0,85, 0,56 - 1,12, p = 0,247
). Tam boli tiež žiadne významné rozdiely v celkovom prežitie, kedy boli pacienti roztriedené podľa mediánu (p = 0,116
) alebo kvartilu distribúcie (p = 0,767
) génovej expresie EGFR mRNA. boli pozorované podobné rozdelenie PFS podľa stavu EGFR.
Závery
Na rozdiel od iných typov rakoviny, kde je EGFR-pozitívne ochorení spojených s nepriaznivým prognostický význam, EGFR pozitivita nie je prognostický výsledku pacientov v metastatické žalúdočných alebo GE rakovina.
Kľúčové
EGFR Imunohistochémia karcinóm žalúdka Survival prognosticky pozadí
Cez primerané zlepšenie v terapeutickom vedenie pokročilého karcinómu žalúdka s novými účinnými režimami [1-3], prognóza je stále veľmi obmedzené, s medián celkového prežívania približne 9 až 11 mesiacov. So vznikom nových terapeutických možností, veľké úsilie vo výskume biomarkerov, ktoré môžu pomôcť identifikovať podskupinu pacientov, ktorí môžu mať prospech z osobitných ošetrení. K dnešnému dňu, ľudský receptor epidermálneho rastového faktora 2 (HER2), nadmerná expresia (pozorované až do 22% pacientov), ​​je jediný prediktívne faktor, ktorý predpovedá prínos z liečby s protilátkou anti-HER2 trastuzumab [4].
aberantne receptor epidermálneho rastového faktora (EGFR) signalizácia hrá dôležitú úlohu v rozvoji a progresii rôznych ľudských nádorov. EGFR bolo preukázané fosforylovať a reguluje rad bunkových proteínov a podať niekoľko signálnych kaskád, ktoré vedú k bunkovej proliferácie, migrácie, invázie, metastázy, angiogenézy a inhibíciu apoptózy. Kým inhibítory EGFR pre metastatické rakoviny žalúdka sú v súčasnej dobe predmetom vyšetrovania, prognostický role EGFR u karcinómu žalúdka zostáva kontroverzné.
Zatiaľ čo mnoho počiatočné správy ukázali nepriaznivý výsledok pre expresiu proteínu EGFR alebo nadmerné expresie u pacientov s operabilným karcinómom žalúdka [5-11] niektoré nedávne správy nemohol pozorovať koreláciu medzi expresie EGFR a prežitia [12], alebo dokonca našli významnú koreláciu s vysokou expresie EGFR s priaznivým výsledkom u pacientov s kuratívny resekciou rakoviny žalúdka [13].
Čo sa týka týchto konkrétnych kontroverzné zistení, ktoré sú čiastočne založené na rôznych populácií pacientov a rôznych analytických metód, je potrebné pre objasnenie úlohy expresie EGFR v zreteľnom prostredí a dobre definované populáciu pacientov.
pre objasnenie klinický význam stavu EGFR, táto štúdia skúma patologickým charakteristika a výstupy v jednotnej populácie západných pacientov so žalúdočnými /GE križovatky adenokarcinóm zapísal do prvej línie metastatických chemoterapie štúdiách.
metódy
boli identifikované pacientov
Stage IV pacientov s rakovinou žalúdka s dostupnými tkaniva pre testovanie EGFR z prospektívnej databázy zo štyroch v prvej línii štúdií s chemoterapiou [14-17].
Pacienti dal písomný informovaný súhlas k účasti v klinickom hodnotení a na odber vzoriek a analýzu, ktorá bola schválená zodpovedným etického výboru (etickej komisie z Landesärztekammer Hessen, Nemecko). Štandardy Medzinárodnej konferencie o harmonizácii /Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) Good Clinical Practice boli dodržiavané.
Patológia recenziu
formalínu pevnými parafínových (FFPE) nádorových vzoriek boli vyhodnotené na expresiu proteínu EGFR imunohistochemicky (IHC) , Pre každý prípad, zodpovedajúci hematoxylín-eozín (H & E) časť bola preskúmaná, aby posúdila vzorky primeranosť. Všetky nádory boli preskúmané pomocou gastrointestinálne patológom (HA) pre potvrdenie histologický podtyp (difúzne vs. črevné vs. zmiešaný)
Imunohistochémia
Tkanivové rezy (5 um hrúbka) boli zafarbené s H &. E alebo imunologicky nepriamym imunoperoxidázové metódy (DAKO, Glostrup, Dánsko) podľa odporúčania výrobcu. Pre detekciu EGFR bola použitá EGFR pharmDx TM Kit pre Dako Autostainer. Tkanivo farbenie bol vizualizovaný s DAB substrátu chromogénu riešenie. Sklíčka bola kontrastne hematoxilinem, dehydrované a montujú
membránové farbenie bola hodnotená v nádorových buniek a kvantifikované a odstupňované ako sa odporúča v diagnostickej súpravy (primárny systém bodovania): 0, žiadne škvrny alebo reakcie na membráne < 10%. nádorové bunky; 1+, slabý, sotva znateľná reakcie na membráne u > 10% nádorových buniek; 2+, úplné alebo bazolaterální reakciou na membráne buď nejednotné alebo slabé v najmenej 10% buniek; 3+, úplné alebo bazolaterálnou reakciou na membráne silnej intenzity v ≥ 10% buniek. Navyše boli tiež hodnotené nasledujúce dva skórovacej systém: foto 1) H-skóre: Skóre sa získa zo vzorca: 3 x percento silne farbiacich jadier + 2 x percento mierne zafarbenie jadier + percento slabo farbených jadier, dávať rozsah 0 až 300. Vzorky s výsledkom > 200 bolo klasifikované ako pozitívne (nadmerná expresia) [18]
2) Modifikovaný semikvantitatívny H-skóre: intenzita farbenie od 0 do 3 vynásobí percento pozitívne. nádorové bunky, ktoré boli klasifikované ako 0,1 na 1-9%, 0,5% na 10-49 a 1,0 pre > 50% pozitívnych nádorových buniek. Skóre > 1.0 bol klasifikovaný ako pozitívny [19]
extrakcie RNA a analýza génovej expresie
formalínom pevné (FFPE) nádorových vzoriek parafínových boli vyhodnotené na expresiu mRNA .. Z každého nádoru blok, časť 5 um sa zafarbia hematoxylínom a eosínu a revidovanej patológom a dvoch po sebe idúcich 10 um rezy boli narezané na štandardné mikrotómy, nádor makro-vyrezané a umiestnené do jednotlivých skúmaviek a skladované pri 4 ° C 0 ° C po dobu približne 1 mesiaca do extrakciu RNA. Plne automatizované extrakcie s vysokou priepustnosťou RNA bola vykonaná v súlade s metódami skôr publikovaných [20].
Expresia EGFR a normalizácie (upratovanie) génu RPL37A bola hodnotená v jednom kroku RT-kvantitatívnej PCR (qPCR). Superscript III ® ® Platinum One-Step QRT-PCR System s ROX (Invitrogen, Karlsruhe, Nemecko) bola použitá podľa inštrukcií výrobcu. Experimenty sa vykonávali na prístroji ABI PRISM ®7900HT (Applied Biosystems, Darmstadt, Nemecko) sa 30 minút pri 50 ° C, 2 min pri 95 ° C, nasledované 40 cyklami po 15 s pri 95 ° C a 30 s pri 60 ° C , Relatívna počty kópií pozitívne korelujú s expresiou génov záujmu, boli vypočítané za použitia (40) DDCT -method 2. Každá mRNA expresia bola upravená s génom upratovania. Pre hodnotenie znečistenia DNA v RNA prípravkov, je Paep gén špecifický qPCR bez predchádzajúcej reverznej transkripcie bola vykonaná za použitia činidla z hornej index III ® ® Platinum One-Step qRTPCR systém s ROX a Taq DNA polymerázy. Vo vzorkách s hodnotou CQ < 35, ošetrenie DNázy I boli opakované, aby sa zabránilo účinky na bispecifické PCR. Stratagene ľudský qPCR referenčné celkovej RNA (Stratagene, Waldbronn, Nemecko) bola použitá ako pozitívna kontrola pre RTqPCR a ľudskej genómovej DNA (Roche Diagnostics, Bazilej, Švajčiarsko), ako pozitívna kontrola pre qPCR. Všetky testy PCR boli vykonávané trojmo, a bol zaznamenaný priemer troch stanovení. Kinetic RT-PCR bola použitá pre stanovenie expresie mRNA s použitím nasledujúceho TaqMan ™ nastavený na báze primer /sonda ™ na báze primérov /sondy set (Eurogentec, Seraing, Belgium).
EGFR sonda CCTTGCCGCAAAGTGTGTAACGGAAT
Forward primer CGCAAGTGTAAGAAGTGCGAA.
reverznej primer CGTAGCATTTATGGAGAGTGAGTCT.
štatistická analýza
prežívania bez progresie (PFS) a celkové prežívanie (OS) boli vypočítané metódou Kaplan-Meier a štatistická významnosť bola analyzovaná s použitím log-rank testu , Aby bolo možné posúdiť jednorozmerného vzťah medzi patologickým premenných a EGFR statusu (pozitívne alebo negatívne), presný test rybárov bol aplikovaný. Okrem toho Cox modely úmerný nebezpečnosti boli použité mnohorozmerné analýzy týkajúce sa času prežitia. Všetky p
hodnoty boli obojstranné, s p
hodnotami. ≪
0,05 považovaný za ukazovatele štatistickej významnosti výsledkov
charakteristiky pacienta
kohorta sa skladá zo 357 pacientov s štádium IV adenokarcinómu stredu na distálnej žalúdka (65%) alebo GE križovatky (30%), s podobným počtom Lauren difúzna /zmiešané (48%) a črevných nádorov (39%). Pečeň bola najčastejším miestom metastatického (44%). Väčšina vzoriek bolo z primárneho nádoru (83%) a boli biopsia (67%). Pacienti prevažne prezentované s metastatické ochorenie (83%), a pokračoval prijímať tromi drog kombinovaná chemoterapia (54%). Tabuľka 1 zhŕňa characteristics.Table pacient 1 charakteristiky pacientov (N = 357)
Charakteristika
pacientov
N (%)
Age, medián (rozpätie)
sex
Muž
214 (60)
Žena
143 (40)
ECOG výkonnostný stav 0-1
326 (91)
primárne lokalizácia nádoru
gastroesophageal križovatka /proximálnej žalúdočné
107 (30)
strednej k distálnej žalúdka
231 (65)
nezaraditeľné /Neznámy
19 (5)
choroba status
Stage IV pri diagnóze
298 (83)
Z recidívy
59 (17)
chemoterapia prvej línie
kombináciu 3-drog (flot)
192 (54)
2-liečivá kombinácie (FLO alebo FLP)
165 (46)
miesta metastatické ochorenie pečene
157 (44)
lymfatických uzlín
219 (61)
Peritoneum
93 (26)
pľúc
60 (17)
Lauren klasifikácie
difúzny /zmiešané
170 (48)
črevnej
139 (39)
Ostatné /Neznámy
48 (13)
Odber vzoriek preparát
biopsia
238 (67)
preparátu
116 (33)
Neznámy Sims 3 (1)
primárneho nádoru
298 (83)
metastatické lézie
50 (14)
neznámeho
9 (3)
Skratky: flot, 5-FU, leukovorín, oxaliplatina a docetaxel; FLO, 5-FU, leukovorín, oxaliplatina; FLP, 5-FU, kyselina listová, cisplatina.
5-FU, LEUCOVORIN a Oxaliplatin (FLO), 5-FU, Kyselina listová a CISPLATIN (FLP).
Podiel pacientov randomizovaných do štyroch rôznych prv linka pokusy s dostupnými nádorových vzoriek bola 67,7% [14], 58,3% [15], 28,7% [16], a 52,4% [17], resp. Nebol žiadny významný rozdiel v charakteristikách pacienta, pokiaľ ide o pacientov s dostupnými nádorových vzoriek a celej kohorty.
Sto deväťdesiatdva pacienti (54%) dostala tri liečivá režim oxaliplatiny 85 mg /m 2, leukovorínu 200 mg /m 2, a fluorouracilom 2600 mg /m 2 vo forme 24-hodinovej infúzie v kombinácii s docetaxelom 50 mg /m 2 (FLOT) v deň 1 každé 2 týždne [ ,,,0],15-17]. Sto šesťdesiat päť pacientov (46%) dostávalo o fluorouracilom 2600 mg /m 2 cez 24-hodinovej infúzie, leukovorínu 200 mg /m 2, a oxaliplatiny 85 mg /m 2 ( FLO) každé 2 týždne, alebo fluóruracil 2000 mg /m 2 cez 24-hodinovej infúzii, leukovorín 200 mg /m 2 týždenne, a cisplatiny 50 mg /m 2 každé 2 týždne (FLP) [ ,,,0],14].
expresie proteínu EGFR a korelácia s patologickým charakteristiky
na IHC a v súlade s primárnym bodovacieho systému, 152 357 (43%) pacientov testovaný EGFR-pozitívne. EGFR bol negatívny, 1+, 2+, 3+ a v 205 (57%), 50 (14%), 62 (17%) a 40 (11%) pacientov, v danom poradí. S upraveným polokvantitatívnej H-score, 116 (33%) pacientov bolo klasifikovaných ako EGFR pozitívna (viac ako skóre 1,0) a 30 (8%) pacientov malo H-skóre >. 200 (EGFR nadmerná expresia)
tabuľka 2 sumarizuje EGFR pozitivity sadzbu podľa východiskových charakteristík. Miera EGFR pozitivity (akéhokoľvek stupňa) bola podobná medzi biopsiou a chirurgických vzoriek (41% vs. 47% p
= 0,538), primárneho nádoru a metastázy (42% vs. 52% p
= 0,418), histologické podtypy (Laurenův črevnej typ 48% vs. 37% v difúznym typu, p
= 0,211), v proximálnej oblasti zahŕňajúcej kardio /GE umiestnenie spojovacie a v žalúdočnej dutine tela a (44% vs. 43%; p
= 0,916) a nakoniec v súlade s metastatické stránok (napr pečeňových metastáz alebo nie, 46% verzus 40%, p = 0,559)
.Table 2 EGFR pozitivity štúdiom Podskupina
charakteristický, n = 357

EGFR neg
EGFR pos
P
(skóre 0)
(skóre 1-3 +)
Hodnota
n (%)
n (%)
Žena, 143
79 (55 )
64 (45)
Muž, 214
126 (59)
88 (41)
.69
veku, Hotel > 65, 173 96
(55)
77 (45)
≤65, 181
107 (59)
74 (41)
.698
status stupňa performance status,
0-1, 326
186 (57)
140 (43)
2, 22
11 (50)
11 (50)
0,697
nie je uvedené, 9
8 (89)
1 (11)
primárne lokalizácia nádoru
Gastroesophageal križovatka, 107
60 (56)
47 (44)
strednej k distálnej žalúdka, 231
132 (57)
99 (43)
0,916
nie je uvedené, 19
13 (68)
6 (32)
stave ochorenia
etapa IV pri diagnóze, 298
171 (57)
127 (43)
Opakujúce sa ochorenia, 59
34 (58)
25 (42)
1
metastázami
pečeň , prítomný, 157
85 (54)
72 (46)
pečene, nie je prítomný, 199
119 (60)
80 (40)
.559
lymfy uzly, prítomný 219
127 (58)
92 (42)
lymfatických uzlín, nie je k dispozícii, 98
51 (52)
47 (48)
.585
pobrušnice, prítomný, 93
57 (61)
36 (39)
pobrušnice, nie je prítomný, 263
147 (56)
116 (44)
0,58
Lauren klasifikácie,
difúzne a /alebo zmiešaná, 170
107 (63)
63 (37)
.211
črevných, 139
72 (52)
67 (48)
nie je uvedené, 48
26 (54)
22 (46)
Vzor použité pre testovanie EGFR
biopsia, 238
141 (59)
97 (41)
Operačné vzorku, 116
62 (53)
54 (47)
0,538
nie je uvedené, 3
2 (67)
1 (33)
Primárne tumor, 298
173 (58)
125 (42)
metastázami do lézie, 50
24 (48)
26 (52)
0,418
nie je uvedené, 9
9 (100)
0
podobný vzťah k patologickým kritérií boli získané, keď EGFR nadmerná expresia (EGFR 3+ skupina) bol považovaný za pozitívny, s výnimkou histologického podtypu. Črevné nádory typu ukázala významne vyšší výskyt EGFR 3+ vyjadrenia v porovnaní s difúznou /zmiešaná histológia (16% oproti 8%, p
= 0,05).
Korelácia medzi expresiou proteínu EGFR a prežitie
celkovú 297 úmrtí (83%), ku ktorým došlo v čase analýzy, s mediánom sledovania po dobu prežívania pacientov 18,2 mesiacov (rozmedzie 3,3 až 44,1) .Tam bol žiadny rozdiel v OS a PFS medzi pacientmi s EGFR pozitívnymi a negatívnymi nádory s medián OS a PFS bol 10,9 vs.10.6 mesiacov (p = 0,463
) a 5,3 vs 5,7 mesiaca (p = 0,185
), v uvedenom poradí (obrázok 1). Nebolo to buď žiadny štatisticky významný rozdiel, pokiaľ ide OS a PFS medzi rôznymi EGFR + podskupín (1+ až 3+; P pre trend = 0,581). Graf 1 Kaplan-Meierove krivky (A) celkového prežívania (OS) a (B), prežitie bez progresie (PFS) u pacientov s EGFR-pozitívne (n = 152) a EGFR-negatívne ochorenie (n = 205). Medián OS: 10,9 vs 10,6 mesiaca, p = 0,463
; . Medián PFS: 5,3 vs 5,7 mesiaca, p = 0,185
Medián OS a PFS ukázal tiež žiadny štatistický rozdiel, keď modifikovaný semikvantitatívny H-score (> 1,0 vs ≤1.0) bola použitá (p =
0,544 a p = 0,325
, v uvedenom poradí; dáta nie sú ukázaná). V skupine s vysokou expresiou EGFR klasifikovaná quantiative H-skóre (viac ako 200), OS a PFS tiež zostal štatisticky odlišná od tých v nižšej expresie skupiny (p = 0,764 stroje a p =
0,272, respektíve ,. dáta nie sú uvedené)
Podobné rozdelenie OS podľa stavu EGFR boli pozorované tiež, keď bola analýza prežitia upravená pre použitie docetaxelu (áno alebo nie; p
= 0,390) a typ platina používa. (oxaliplatina, cisplatinu p = 0,337
)
V viacnásobnej analýzy, vrátane stavu EGFR, veku, pohlavia, dvoj- vs. tri liekovej chemoterapie, histologický podtyp a stavu ochorenia, stav EGFR bol nie je nezávislý prediktor celkové prežívanie (HR 0,85; p = 0,247
, tabuľka 3). Na základe viacnásobnej analýzy bol len tri drog chemoterapie významne spojené s dlhšie prežitie time.Table 3 jednorozmerné a viacrozmerné analýzy celkového prežitia
charakteristický
spoločností Pomer rizika (95% CI)
P- hodnota
EGFR pozitívne vs EGFR negatívny
0,91 (0,66 až 1,16)
0,464
Age > 65 vs ≤65
1,04 (0,80 až 1,29)
.747
ECOG performance status 2-3 vs
0-1
2,13 (1,66 až 2,60)
0,002
terapia s 2- liek vs 3- kombinácia liečiv
0,82 (0,58 až 1,07)
.117
gastroezofageálneho spojenia vs žalúdka
0,69 (0,40 až 0,97)
.009
recidívy vs Euro IV pri diagnóze
0,84 (0,50 až 1,18)
.326
Muž vs
samica
0,92 (0,67-1,17)
.512
pečeňových metastáz, áno vs. nie
1,19 (0,95-1,44)
0,163
peritoneálnej metastázy, áno vs. nie
1,26 (1,00-1,52)
.079
črevných vs difúznych /zmiešaná
0,90 (0,63 až 1,16)
.43
Multivariate Celkovo Analýza prežitie
Charakteristika
pomer rizika (95% CI)
P- hodnota
EGFR pozitívne vs EGFR negatívny
0,85 (0,57 až 1,13)
.247
Age > 65 vs. ≤65
1,16 (0,88 až 1,45)
.299
terapia s 2- liek vs 3- kombinácia liečiv
0,71 (0,39 až 0,97)
.033
gastroezofageálneho spojenia vs žalúdok
0,78 (0,43-1,14)
.176
recidivujúce ochorenie vs Euro IV pri diagnóze
0,71 (0,33 až 1,10)
.087
Muž vs
ženskej
1,01 (0,71 až 1,30)
.959
črevných vs. difúznych /zmiešaná
0,9 (0,59 až 1,22)
0,517
univariantní Celkové prežitie analýzy.
korelácia medzi EGFR mRNA génová expresia a prežitie
Okrem EGFR IHC, expresia EGFR mRNA bola analyzovaná v reálnom čase PCR 130 357 pacientov. Hladiny mRNA EGFR koreluje s úrovňami proteínov v nádorovom tkanive. Medián expresie mRNA u pacientov bez expresie EGFR proteínu bola 252 kópií oproti mediánu 298 kópií v pozitívnych pacientov EGFR. Tento trend bol tiež jasne viditeľné v rôznych stupňoch intenzity EGFR IHC farbenie (EGFR 1+: stredná mRNA 288; EGFR 2+: medián mRNA 264; EGFR 3+: medián mRNA 410). V súlade s výsledkami IHC pre expresiu proteínu, mRNA hladiny expresie EGFR nevykazovali žiadnu významnú koreláciu k celkovej alebo prežitie bez progresie. Toto bolo pozorované, keď bol vybraný ako medián prahové (obrázok 2), alebo keď boli pacienti rozdelení podľa ich kvartilu expresiu EGFR mRNA (údaje nie sú uvedené). Obrázok 2 Kaplan-Meierove krivky (A) celkového prežívania (OS) a (B) prežívania bez progresie (PFS) u pacientov s EGFR-mRNA > medián expresie (n = 65) a EGFR-mRNA < medián expresie (n = 65). Medián OS: 6,8 vs 10,7 mesiaca, p = 0,173
; medián PFS: 2,9 vs. 5,9 mesiacov, p = 0,116
Diskusia
Naše výsledky ukazujú, že stav EGFR nie je prognostický výsledku pacientov v metastatický žalúdočných a GE križovatky adenokarcinóm. Tiež sme zistili, žiadny vplyv na stav EGFR na prežitie bez progresie, čo ukazuje, že nadmerná expresia EGFR nie je spojená s agresívnejší biológie nádorov alebo s rezistenciou na chemoterapiu v žalúdku a GE spojovacie adenokarcinómu. Analýza je založená na veľkej a jednotnej kohorte západných pacientov s metastatickým karcinómom žalúdka, všetci liečení chemoterapiou štandardizované v klinickej štúdii. Testovanie EGFR sa vykonáva v závislosti na rôznych bodových systémov a spôsobov (expresie proteínu a génu mRNA) preverovaných odkazuje patológov, s inými klinickými a patologických vlastnostiach zachytených perspektívne vo výskumných databáz. Na rozdiel od iných štúdií, naša kohorta sa skladá výlučne z pacientov s ochorením štádium IV s dobre anotovaných dát chemoterapie k dispozícii na všetkých našich pacientov, a nikto dostal EGFR cielených terapií v nastavení prvej alebo druhej línie. Naša kohorta je zďaleka najväčší (n = 357
) podávanie správ o prognostického vplyve EGFR na metastatické ochorenie rakovinou žalúdka. Predchádzajúce údaje od pacientov s karcinómom žalúdka sú obmedzené na dva kohorty 86 a 43 pacientov a dodali konfliktné výsledky, pokiaľ ide o prognostický význam [10, 21].
Pokiaľ ide o liečiteľných štádiách, existujú ďalšie dáta, ale prognostický role EGFR expresie v prevádzkyschopnom rakoviny žalúdka zostáva kontroverzné. Expresie EGFR v resekcii karcinómu žalúdka bola spojená s kratším celkovým prežitím, pokročilejšom štádiu nádoru a metastáz do lymfatických uzlín v niektorých štúdiách, ale nie v iných [5-9, 12, 13]. Napríklad, Kim et al. [13] zistili koreláciu expresie EGFR a zlepšenie celkového prežitia u pacientov s karcinómom žalúdka resekcii dostávajú adjuvantnej chemoterapii.
Kontroverzný zistení u týchto operovaných etapách môžu predovšetkým pochádzať z chýba štandardné postupy a nedostatok zavedeného bodovacieho systému v imunohistochemických vyhodnotenie EGFR. Okrem správnej vymedzenie cieľovej populácie a charakteristiky nádoru, je dôležité, aby odrážal odlišné informácie o imunohistochemické expresie EGFR, ako je intenzita farbenia, vzor farbenie (ústredné alebo homogénne), obsah nádorových buniek a výber primárnych protilátok.
Keď EGFR nie je prognostickým faktorom u metastatického karcinómu žalúdka, nie je odrazom na jeho hodnotu ako prediktívne marker. To je v súlade s nedávnymi výsledkami HER2, ktorá je stanovená prediktívne faktor pre liečebné odpovede na trastuzumab, while (podľa posledných správ) HER2 výraz sám o sebe nie je prognostickým faktorom u metastatického karcinómu žalúdka [4, 22, 23].
aj keď žiadna asociácia medzi HER2 výrazom (akéhokoľvek stupňa) a patologickým kritérií bolo pozorované, sme zistili, že rýchlosť EGFR 3+ stave bola významne spojená s črevnou typu histológia (črevné, 16%, difúzna, 8%, p
= 0,05). Rovnaký vzor je známa forma HER2 výraz [4, 22] a môže naznačovať súvislosť medzi vysokou expresiou rodiny v erb-receptora a výraznou biológiu ochorenia u rakoviny žalúdka. V TOGA-trial [4], bolo preukázané, že rozsah HER2 výrazu je z príslušného prediktívne hodnoty. Bolo jasne preukázané, že anti liečba HER2 je jediným rozumným u pacientov s vysokou intenzitou HER2 expresiou HER2 (3+) skóre. Či toto pozorovanie sa bude vzťahovať na inhibítory EGFR je nejasný.
S rozvíjajúce sa vývoj liekov interakciu s receptorom EGF alebo EGFR dráhy s monoklonálnych protilátok, ako je cetuximab a panitumumab, tam je obrovská potreba lepšieho pochopenia spôsobu interakcie tieto lieky a potreba identifikovať podskupiny pacientov, ktorí môžu mať klinický prínos.
V klinickom prostredí, proti EGFR protilátky zdá sa, že zvýšenie aktivity chemoterapie s vylepšenými odozvy až o 60% [24]. Ale v poslednej dobe predstavil výsledky štúdie fázy III (REAL-3, [25]) porovnaním prvého riadku paliatívnej chemoterapii (epirubicín, oxaliplatinu a kapecitabín) s alebo bez protilátky panitumumabom anti-EGFR nebolo možné preukázať OS PFS prínos /alebo dokonca vykázali horšie výsledky u pacientov v experimentálnom ramene.
bude zaujímavé sledovať, či tieto štúdie by mohli identifikovať molekulárnej podskupiny pacientov, ktorí napriek tomu by mohli mať prospech z EGFR cielená liečba.
Záver
na rozdiel od iného rakoviny typy kde je EGFR-pozitívne ochorenia spojené s nepriaznivým prognostický význam, EGFR pozitivita nie je prognostický výsledku pacienta u metastázujúceho žalúdka alebo GE rakoviny.
vyhlásenie
Autori ďalej len "pôvodné predložený súbory obrazov
Nižšie sú uvedené odkazy k autorov pôvodných predložených súborov pre obrázky. "Pôvodný súbor pre Obrázok 1 12885_2012_3548_MOESM2_ESM.pdf autorského 12885_2012_3548_MOESM1_ESM.pdf autorov pôvodného súboru na obrázku 2 Konkurenčné záujem
Autori prehlasujú, že neexistujú konflikty záujmov.
Autorov príspevok
AA zanalyzovala z imunohistochémia a navrhol rukopis, DW vykonala imunohistochémia a štatistické analýzy, CP podieľal na návrhu štúdie a vykonaná štatistická analýza, KS vykonala imunohistochémia, RW vykonaná analýza mRNA, HA vykonaná analýza z imunohistochémia, jE podieľal na navrhovaní a koordinácie štúdie, SA navrhnutý a koordinoval štúdiu vykonal immunhistochemistry a pomohol navrhnúť rukopis. Všetci autori čítať a schválená konečná rukopis.

• Laparoskopickej bariatrickej chirurgie tréningový program model: žalúdočné bypass
• CHD5 je down-regulovaná promótorom hypermetylace v žalúdku cancer