Prognostisia vaikutus kasvutekijän reseptorin metastasoituneen mahalaukun syöpä

Prognostisia vaikutus epidermaalisen kasvutekijän reseptorin metastasoituneen mahalaukun syövän
Abstract
tausta
epidermaalisen kasvutekijän reseptori (EGFR) on potentiaalinen kohde syövän hoitoon mahasyövän. Kuitenkin sen ennustetekijöiden rooli mahalaukun metastasoivaa tai ruokatorven risteyksessä (GE) syöpä ei ole vielä perustettu. Tool Menetelmät
EGFR tila analysoitiin immunohistokemiallisesti (IHC) in parafinoidut näytettä 357 potilasta, jotka saivat kemoterapiaa 4 ensilinjan tutkimuksissa. Automatisoitu RNA uuttamalla parafiini ja RT-kvantitatiivinen PCR käytettiin lisäksi arvioimaan EGFR mRNA ilmaisun 130 potilaalla.
Tulokset
EGFR-proteiinin ilmentymistä (kaikki asteet) ja yli-ilmentymisen (3+) havaittiin 43% ja 11% : lla potilaista. EGFR positiivisuus korreloi suoliston tyypin histologia (p
= 0,05), mutta ei muiden ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia. Seuranta-ajan mediaani oli 18,2 kuukautta. Mediaani kokonaiselossaoloaika (OS) oli samanlainen potilailla, joilla oli EGFR positiivinen vs. joilla EGFR syöpäkasvain, riippumatta siitä, onko positiivisuus määriteltiin ≥1 + (10,6 vs. 10,9 kuukautta, p
= 0,463) tai 3+ (8,6 vs. 10,8 kuukautta, p
= 0,377). Monimuuttuja-analyysi osoitti, että EGFR asema ei ole itsenäinen ennustetekijä (riskisuhde 0,85, 0,56-1,12, p
= 0,247). Oli myös merkittäviä eroja kokonaiselossaoloaikaa kun potilaat luokiteltiin mukaan mediaani (p
= 0,116) tai kvartiili (p
= 0,767) jakelu EGFR mRNA geeniekspression. Samanlaisia ​​jakaumia etenemisestä vapaan eloonjäämisen mukaan EGFR tila havaittu.
Johtopäätökset
Toisin eri syöpätyyppejä, joissa EGFR-positiivisten tautiin liittyy haitallisia ennusteen arvioinnissa, EGFR positiivisuus ei ennustetekijöiden potilaan lopputulokseen metastasoituneen mahalaukun tai GE syöpä.
avainsanat
EGFR immunohistokemia mahasyöpää Survival Prognostiset Background
huolimatta kohtuullisen parannusta hoitona edennyt mahasyöpä uusia vaikuttavia hoito [1-3], ennuste on edelleen hyvin rajallinen, jossa on keskimääräinen eloonjäämisaika on noin 9-11 kuukautta. Kun uusien hoitovaihtoehtoja, paljon vaivaa tehdään tutkimus biomarkkereiden, jonka avulla voidaan tunnistaa potilasalaryhmissä, jotka voivat hyötyä erityisiä hoitoja. Tähän mennessä ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2 (HER2) yli-ilmentymisen (havaittu jopa 22%: lla potilaista) on ainoa ennustava tekijä, joka ennustaa hyötyä hoidon anti-HER2-vasta-aine trastutsumabi [4].
poikkeava epidermaalisen kasvutekijän reseptori (EGFR) signalointi on tärkeä rooli kehittymisessä ja etenemisessä ihmisen eri kasvaimia. EGFR on osoitettu fosfory- ja säännellä lukuisia solun proteiinien ja käynnistämään useita signaalitransduktion kaskadeja, jotka johtavat solujen lisääntymisen, migraation, invaasion, etäpesäke, angiogeneesi ja apoptoosin. Vaikka EGFR: n estäjien metastasoituneen mahasyövän Tällä hetkellä on tutkittavana, ennustetyöväline rooli EGFR mahasyövän yhä kiistanalainen.
Vaikka monet aluksi kertoivat, epäsuotuisa lopputulos EGFR-proteiinin ilmentymisen tai yli-ilmentymisen potilailla, joilla on kokoisen mahasyöpä [5-11] jotkut viimeaikaiset raportit eivät voineet havaita korrelaatiota EGFR ja selviytymisen [12], tai jopa löytyi huomattava korrelaatio korkea EGFR suotuisa tulos, jos potilaalla on curatively resektoitiin mahasyöpä [13].
näistä erityisesti kiistaa, jotka perustuvat osittain eri potilasryhmissä ja eri analyysimenetelmiä, on tarpeen selvennetään EGFR erityiseen ympäristössä ja hyvin määriteltyjä potilasryhmässä.
selventämiseksi kliinistä merkitystä EGFR tilan, tässä tutkimuksessa tarkastellaan ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia ja tuloksia yhtenäisellä populaatio Länsi potilaiden mahalaukun /GE risteyksessä adenokarsinooma kirjoilla ensilinjan metastaattisen kemoterapiaa tutkimuksissa. Tool menetelmät
potilaat
Vaihe IV mahasyövän potilaalla on käytettävissä kudoksen EGFR testaus oli tunnistettavissa alkaen mahdollinen tietokanta neljän ensilinjan tutkimuksissa kemoterapiaa [14-17].
potilaat antoivat kirjallinen lupa osallistumisesta kliiniseen tutkimukseen ja näytteen kerääminen ja analysointi, joka hyväksyttiin vastaavan eettisen komitean (eettinen komitea on Landesärztekammer Hessen, Saksa). Standardit Kansainvälisen konferenssin yhdenmukaistaminen /Maailman terveysjärjestö (WHO) Good Clinical Practice seurattiin.
Patologia tarkastelu
Formaliinifiksoidusta parafinoidut (FFPE) kasvainnäytteestä arvioitiin EGFR-proteiinin ilmentymistä immunohistokemiallinen (IHC) . Kullekin tapauksessa vastaava hematoksyliini- eosiinilla (H &E) jakso tarkasteli arvioida näytteen riittävyyden. Kaikki kasvaimet tutkittiin uudelleen jota ruuansulatuskanavan patologi (HA) Vahvista histologinen alatyyppi (diffuusi vs. suoliston vs. mixed).
Immunohistokemia
Kudosleikkeitä (5 um paksuus) värjättiin H &E tai immuno- epäsuoralla immunoperoksidaasimenetelmällä (DAKO, Glostrup, Tanska) valmistajan suosittelemia. Havaitsemiseksi EGFR EGFR pharmDx TM Kit varten Dako Autostaineriin käytettiin. Kudosvärjäyksellä visualisoitiin DAB-substraatti kromogeeniliuoksen. Objektilasit vastavärjättiin hematoxilin, kuivattu ja kiinnitetty.
Kalvo värjäys arvioitiin neoplastiset solut ja määrällisesti ja luokitella suositellaan havaitseminen pakki (ensisijainen pisteytysjärjestelmä): 0, ei tahroja tai kalvo reaktiivisuus < 10% kasvainsoluja; 1+, heikko, tuskin havaittavissa kalvo reaktiivisuus > 10% kasvainsolujen; 2+, täydellinen tai basolateraalisessa kalvo reaktiivisuus joko epäyhtenäisiä tai heikko vähintään 10% soluista; 3+, täydellinen tai basolateraalisessa kalvo reaktiivisuus vahvan intensiteetin ≥10% soluista. Lisäksi seuraavat kaksi pisteytysjärjestelmät arvioitiin myös:
1.) H-Score: Tilanne saatiin kaavalla: 3 x prosenttiosuus voimakkaasti värjäystä ytimien + 2 x prosenttiosuutena kohtalaisen värjäys ytimien + prosenttiosuus heikosti värjäystä ytimet, antaa alueella 0 300. näytteitä, joiden pisteet > 200 luokiteltiin positiivisten (yli-ilmentyminen) [18].
2.) Modified semikvantitatiivinen H-pisteet: värjäytymisen intensiteetti 0-3 kerrottuna prosenttiosuus positiivisten kasvainsoluja, jotka luokiteltiin 0,1 1-9%, 0,5 10-49% ja 1,0 > 50% positiivisia kasvainsoluja. Pisteet > 1.0 luokiteltiin positiivisiksi [19].
RNA ja geenin ilmentymisen analyysi
Formaliinifiksoidusta parafiiniin upotetut (FFPE) kasvainnäytteet arvioitiin mRNA: n ilmentymisen. Jokaisesta kasvainblokki, 5 pm § on värjättiin hematoksyliinillä-eosiinilla ja tarkistettiin patologi ja kahden peräkkäisen 10 um: n leikkeitä leikattiin tavallisella mikrotomi, kasvain oli makro-leikattiin ja asetettiin yksittäisiin putkiin, ja niitä säilytettiin 4 0C varten ~ 1 kuukausi kunnes RNA. Täysin automatisoitu korkean suoritustehon RNA on toteutettu menetelmien mukaisesti aiemmin julkaistu [20].
Ilmentäminen EGFR ja normalisoituminen (siivous) geeni RPL37A arvioitiin yksivaiheisella RT-kvantitatiivinen PCR (qPCR). SuperScript ® III Platinum ® One-Step qRT-PCR System ROX (Invitrogen, Karlsruhe, Saksa) käytettiin mukaan valmistajan ohjeiden. Kokeet suoritettiin ABI PRISM ®7900HT (Applied Biosystems, Darmstadt, Saksa) 30 min 50 ° C: ssa, 2 min 95 ° C, minkä jälkeen 40 sykliä 15 s 95 ° C: ssa ja 30 s 60 ° C: ssa . Suhteellinen kopioluvut positiivisesti korreloivia kanssa geenien ilmentymistä kohteisiin laskettiin käyttäen 2 (40-DDCT) -menetelmällä. Kukin mRNA ilmaisu on oikaistu taloudenhoito geeni. Arvioimiseksi DNA-kontaminaation RNA valmisteissa on Paep geenispesifisiä qPCR ilman edeltävää käänteistranskriptio suoritettiin käyttäen reagensseja SuperScript III ® Platinum ® One-Step qRTPCR System ROX ja Taq DNA-polymeraasia. Näytteissä, joiden Cq arvo < 35, DNaasi I käsittelyt toistettiin estämään vaikutukset bispesifinen PCR-määrityksissä. Stratagene ihmisen QPCR Reference kokonais-RNA (Stratagene, Waldbronn, Saksa) käytettiin positiivisena kontrollina RTqPCR ja ihmisen genomista DNA: ta (Roche Diagnostics, Basel, Sveitsi) positiivisena kontrollina qPCR. Kaikki PCR-määritykset suoritettiin kolmena kappaleena, ja keskimääräinen kolmen rinnakkaisen raportoitiin. Kinetic RT-PCR: ää käytettiin sen arvioimiseksi, mRNA: n ilmentymisen käyttäen seuraavaa TaqMan ™ -pohjainen pohjamaali /koetin asetetaan ™ -pohjainen pohjamaali /koetinsarjaa (Eurogentec, Seraing, Belgia):
EGFR koetin CCTTGCCGCAAAGTGTGTAACGGAAT.
Eteenpäin pohjamaali CGCAAGTGTAAGAAGTGCGAA.
Reverse primer CGTAGCATTTATGGAGAGTGAGTCT.
tilastollinen
etenemisestä vapaa elinaika (PFS) ja kokonaiselossaoloaika (OS) laskettiin Kaplan-Meier menetelmällä, ja tilastollinen merkitsevyys analysoitiin käyttäen log-rank-testi . Arvioimiseksi yhden muuttujan suhdetta ennusteeseen viittaavia muuttujien ja EGFR-status (positiivinen tai negatiivinen), kalastajien tarkkaa testiä sovellettiin. Lisäksi Coxin suhteellisen vaaran malleja käytettiin monimuuttuja analyysit koskevat selviytymistä kertaa. Kaikki p
arvot olivat kaksipuolisia, jossa p
arvojen < 0,05 katsotaan osoittavan tilastollista merkittävyyttä.
Tulokset
Potilasominaisuudet
kohortti koostuu 357 potilaalla vaiheen IV adenokarsinooma keski distaaliseen vatsa (65%) tai GE risteykseen (30%), jossa on vastaava määrä Laurenin hajanainen /sekoitettu (48%) ja suoliston kasvaimet (39%). Maksa oli yleisin sivusto etäpesäkkeitä (44%). Suurin osa näytteistä olivat primaarikasvaimen (83%) ja oli kudosnäytteistä (67%). Potilaat pääasiassa esittelyyn etäpesäkkeitä (83%), ja jatkoi saada kolmen lääkkeen yhdistelmä kemoterapiaa (54%). Taulukossa 1 on yhteenveto potilas characteristics.Table 1 Potilastiedot (N = 357) B Tyypillinen
Potilaat
N (%)
ikä, mediaani (alue)
Sex
Mies
214 (60) B Nainen
143 (40)
ECOG-toimintakykyluokka 0-1
326 (91) B Ensisijainen kasvain sijainti
Ruokatorven risteys /proksimaalinen mahaan
107 (30) B-Mid distaaliseen mahaan
231 (65) B Unclassifiable /Unknown
19 (5) B tautinsa
vaihe IV diagnoosin
298 (83) B z Toistuvat sairaus
59 (17) B ensilinjan kemoterapiaa
3-lääkeyhdistelmä (FLOT) B 192 (54) B-2-lääke yhdistelmä (FLO tai FLP) B 165 (46) B Metastaaseja
Maksa
157 (44) B imusolmukkeet
219 (61) B peritoneum
93 (26) B-Lung
60 (17) B Lauren luokitus
Diffuusi /mixed
170 (48) B Suoliston
139 (39)
Muu /tuntematon
48 (13) B Näytteenotto näyte
Biopsia
238 (67) B-Surgical yksilö
116 (33) B Unknown
3 (1) B Ensisijainen kasvain
298 (83) B Metastaattinen leesion
50 (14) B Unknown
9 (3) B lyhenteet: FLOT, 5-FU, leukovoriiniin, oksaliplatiini ja dosetakseli; FLO, 5-FU, leukovoriinia, oksaliplatiini; FLP, 5-FU, foolihappoa, sisplatiiniin.
5-FU, Leucovorin ja Oksaliplatiini (FLO), 5-FU, foolihappo ja Sisplatiini (FLP).
Potilaiden osuus satunnaistettiin neljään eri ensi- line tutkimuksissa käytettävissä kasvainnäytteestä oli 67,7% [14], 58,3% [15], 28,7% [16], ja 52,4% [17], tässä järjestyksessä. Ei ollut merkitsevää eroa potilaiden ominaisuuksien suhteen potilaalla, joiden kasvain näytteet ja koko tutkimuskohortissa.
Sata yhdeksänkymmentäkaksi potilasta (54%) sai kolmen lääkitykseen oksaliplatiinia 85 mg /m 2, leukovoriinin 200 mg /m 2, ja fluorourasiilia 2600 mg /m 2 24-tunnin infuusiona yhdistettynä dosetakseliin 50 mg /m 2 (FLOT) päivänä 1 2 viikon välein [ ,,,0],15-17]. Sata kuusikymmentäviisi potilaalla (46%) sai hoito fluorourasiilia 2600 mg /m 2 kautta 24 tunnin infuusiona, leukovoriinin 200 mg /m 2, ja oksaliplatiini 85 mg /m 2 ( FLO) 2 viikon välein, tai fluorourasiilia 2000 mg /m 2 kautta 24 tunnin infuusiona, leukovoriinin 200 mg /m 2 viikoittain, ja sisplatiini 50 mg /m 2 2 viikon välein (FLP) [ ,,,0],14].
EGFR-proteiinin ilmentymisen ja korrelaatiota ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia
IHC ja mukaan ensisijaisen pisteytysjärjestelmä, 152 357 (43%) potilaista testattiin EGFR-positiivisia. EGFR oli negatiivinen, 1+, 2+, ja 3+ 205 (57%), 50 (14%), 62 (17%), ja 40 (11%) potilaista. Kun modifioitu semikvantitatiivinen H-pisteet, 116 (33%) potilaista luokiteltiin EGFR positiivinen (> pisteet 1,0) ja 30 (8%) potilaista oli H-pisteet > 200 (EGFR yli-ilmentymisen).
Taulukko 2 yhteenveto EGFR positiivisuus korko mukaan lähtötilanteesta. Nopeus EGFR positiivisuus (kaikki vaikeusasteet) oli samanlainen koepaloja ja kirurgisista näytteistä (41% vs. 47% p
= 0,538), primaarikasvaimen ja etäpesäkkeiden (42% vs. 52% p
= 0,418), histologisia alatyyppejä (Lauren suoliston tyyppi 48% vs. 37% diffuusi tyyppi, p
= 0,211), proksimaalisessa käsittävä alue mahalaukun cardia /GE risteyksen sijainti ja mahalaukun runko ja antrum (44% vs. 43%, p
= 0,916) ja lopuksi mukaan metastaattisen sivuston (esim maksa etäpesäke tai ei, 46% vs. 40%, p
= 0,559) .table 2 EGFR Positivity tutkimalla Alaryhmä
Ominaisuus, n
= 357
EGFR neg
EGFR pos
P
(pisteet 0)
(pisteet 1-3 +)
Arvo
n (%)
n (%)
Nainen, 143
79 (55 )
64 (45) B Mies, 214
126 (59) B 88 (41) B 0,69
Age,
> 65, 173
96 (55) B-77 (45) B-≤65, 181
107 (59) B 74 (41) B 0,698
ECOG suorituskyvyn tila,
0-1, 326
186 (57) B-140 (43) B-2, 22
11 (50) B 11 (50) B 0,697
Ei ilmoitettu, 9
8 (89) B-1 (11) B Ensisijainen kasvain sijainti
Ruokatorven risteys, 107
60 (56) B 47 (44) B-Mid distaaliseen vatsa, 231
132 (57) B 99 (43) B 0,916
Ei ilmoitettu, 19
13 (68) B 6 (32) B-tautinsa
Vaihe IV diagnoosin, 298
171 (57) B-127 (43) B uusiutuva sairaus, 59
34 (58) B 25 (42) B-1
Metastaaseja
Maksa , hetkellä 157
85 (54) B 72 (46) B-Maksa, ei ole läsnä, 199
119 (60) B 80 (40) B 0,559
Lymph solmuja, läsnä 219
127 (58) B 92 (42) B Imusolmukkeet, ei ole läsnä, 98
51 (52) B 47 (48) B 0,585
vatsakalvon, hetkellä 93
57 (61) B 36 (39) B vatsakalvon, ei ole läsnä, 263
147 (56) B-116 (44) B 0,58
Lauren luokittelu,
Diffuusi /sekoitettu, 170
107 (63) B 63 (37) B 0,211
Suoliston, 139
72 (52) B 67 (48)
Ei ilmoitettu, 48
26 (54) B 22 (46) B-malli käyttää EGFR testaus
Biopsia, 238
141 (59) B 97 (41)
Kirurginen näyte, 116
62 (53) B-54 (47) B 0,538
Ei ilmoitettu, 3
2 (67) B-1 (33) B Ensisijainen kasvain, 298
173 (58) B-125 (42) B Metastasoitunut vaurio, 50
24 (48) B 26 (52) B 0,418
Ei ilmoitettu, 9
9 (100)
0
vastaavia yhteyksiä ennusteeseen viittaavia kriteerit saatiin, kun EGFR yli-ilmentyminen (EGFR 3+ ryhmä) pidettiin positiivisena, lukuun ottamatta histologisten alatyyppiä. Suoliston tyyppi kasvaimia osoitti huomattavasti suurempia EGFR 3+ ilmaisun verrattuna hajanainen /sekamuotoinen histologia (16% vs. 8%, p
= 0,05).
Välinen korrelaatio EGFR-proteiinin ilmentymisen ja selviytymisen
Kaikkiaan 297 kuolemantapausta (83%) oli tapahtunut aikaan analyysin, jossa mediaani seuranta varten elossa olevien potilaiden 18,2 kuukautta (vaihteluväli 3,3-44,1) .On ollut eroa käyttöjärjestelmän ja PFS potilaiden välillä EGFR positiivisten ja negatiivisten kasvaimien mediaani ja PFS ollessa 10,9 vs.10.6 kuukautta (p
= 0,463) ja 5,3 vs 5,7 kuukautta (p
= 0,185), vastaavasti (kuvio 1). Joko ei ollut tilastollista eroa koskien OS ja PFS eri EGFR + alaryhmiin (1+ 3 +; P muutossuunnat = 0,581). Kuva 1 Kaplan-Meier -käyrät (A) yleiseen eloonjäämiseen (OS) ja (B) ilman taudin etenemistä (PFS) potilailla, joilla EGFR-positiivinen (n = 152) ja EGFR-negatiivinen (n = 205) taudin. Mediaani 10,9 vs 10,6 kuukautta, p
= 0,463; mediaani PFS: 5,3 vs 5,7 kuukautta, p
= 0,185.
mediaani ja PFS osoitti myös tilastollista eroa, kun modifioitu semikvantitatiivinen H-pisteet (> 1,0 vs ≤1.0) levitettiin (p
= 0,544 ja p
= 0,325, vastaavasti; tuloksia ei ole esitetty). Ryhmälle korkea EGFR-ilmentymisen luokiteltu kvantitatiivisella H- pisteet (> 200), OS ja PFS pysynyt ole tilastollisesti erilaisia ​​kuin alemmassa lauseke (p
= 0,764 ja p
= 0,272, tässä järjestyksessä; tuloksia ei ole esitetty).
Samanlaisia ​​jakaumia OS mukaan EGFR tilan havaittiin myös, kun eloonjäämisen analyysi oikaistu käyttöön dosetakselin (kyllä ​​tai ei; p
= 0,390) ja tyyppi platinaa käytetty (oksaliplatiinia tai sisplatiini; p
= 0,337).
Kun monimuuttuja-analyysissä, kuten EGFR tila, ikä, sukupuoli, kaksi- vs. kolmen lääkeaineen kemoterapiaa, histologisen alatyypin, ja tautistatuksen, EGFR tila oli ei ole itsenäinen ennustaja kokonaiselinaika (HR 0,85; p
= 0,247, taulukko 3). Vuonna Monimuuttuja-analyysissä vain kolme huumeiden kemoterapia merkitsevästi yhteydessä pidempi eloonjäämisen time.Table 3 yhden ja usean kokonaiselossaolo analysoi
Ominaisuus
Riskisuhde (95% CI)
P- arvo
EGFR positiivinen vs EGFR negatiivinen
0,91 (0,66-1,16) B 0,464
Age > 65 vs ≤65
1,04 (0,80-1,29)
0,747
ECOG-toimintakykyluokka 2-3 vs
0-1
2,13 (1,66-2,60)
0,002
Therapy 2- huumeiden vs 3- lääkeyhdistelmä
0,82 (0,58 1.07)
0,117
gastroesofageaalinen risteykseen vs Maha
0,69 (0,40-0,97) B 0,009
uusiutuva sairaus vs Vaihe IV diagnoosin
0,84 (0,50-1,18) B 0,326
Mies vs
female
0,92 (0,67-1,17)
0,512
Maksa etäpesäke, kyllä ​​vs ei
1,19 (0,95-1,44)
0,163
Peritoneaalidialyysi etäpesäke, kyllä ​​vs ei
1,26 (1,00-1,52)
0,079
Suoliston vs hajanainen /mixed
0,90 (0,63-1,16) B 0,43
Monimuuttujamenetelmät Overall Survival Analysis
Ominaisuus
Riskisuhde (95% CI) B P- arvo
EGFR positiivinen vs EGFR negatiivinen
0,85 (0,57-1,13)
0,247
Age > 65 vs ≤65
1,16 (0,88-1,45)
0,299
Therapy 2- huumeiden vs 3- lääkeyhdistelmä
0,71 (0,39-0,97) B 0,033
gastroesofageaalinen risteykseen vs Vatsa
0,78 (0,43-1,14)
0,176
uusiutuva sairaus vs Vaihe IV diagnoosin
0,71 (0,33-1,10)
0,087
Mies vs
female
1,01 (0,71-1,30)
0,959
Suoliston vs. hajanainen /mixed
0,9 (+0,59-+1,22)
0,517
univariate Overall Survival Analysis.
Korrelaatio EGFR mRNA geenien ilmentyminen ja selviytymisen
lisäksi EGFR IHC, EGFR mRNA ilmentyminen analysoitiin reaaliaikainen PCR 130 357 potilasta. EGFR-mRNA-tasot korreloivat proteiinin tasot kasvainkudoksessa. Mediaani mRNA-ekspressio potilailla, joilla ei ole EGFR-proteiinin ilmentyminen oli 252 kappaletta vs. mediaani oli 298 kappaletta EGFR-positiivisten potilaiden. Suuntaus oli myös selvästi nähtävissä eri intensiteetti laadut EGFR IHC värjäyksen (EGFR 1+: mediaani mRNA 288; EGFR 2+: mediaani mRNA 264; EGFR 3+: mediaani mRNA 410). Mukaisesti IHC tulokset proteiinin ilmentymisen, EGFR mRNA ekspressiotasot ei ollut merkittävää korrelaatiota yleiseen tai ilman taudin etenemistä. Tämä havaittiin, kun mediaani oli valittu kynnys (kuvio 2), tai kun potilaat ryhmiteltiin niiden neljännekseen ilmentyminen EGFR-mRNA: n (tietoja ei esitetä). Kuvio 2 Kaplan-Meier -käyrät (A) yleiseen eloonjäämiseen (OS) ja (B) ilman taudin etenemistä (PFS) potilailla, joilla EGFR-mRNA > mediaani lauseke (n = 65) ja EGFR-mRNA < mediaani lauseke (n = 65). Mediaani: 6,8 vs 10,7 kuukautta, p
= 0,173; mediaani PFS: 2,9 vs 5,9 kuukautta, p
= 0,116.
Keskustelu
Tuloksemme osoittavat, että EGFR tila ei ole ennustetekijöiden potilaan lopputulos mahalaukun metastasoivaa ja GE risteyksessä adenokarsinooma. Olemme myös löytäneet vaikutusta EGFR tilan ilman taudin etenemistä, mikä osoittaa, että EGFR yli-ilmentyminen ei liity aggressiivisempaa tuumoribiologiassa tai resistenssi kemoterapiaan mahalaukun ja GE risteyksessä adenokarsinooma. Meidän analyysi perustuu suurelta ja yhtenäinen kohortin Länsi Metastasoivassa mahalaukun syövän, kaikki hoidettu standardoitujen kemoterapiaa kliinisessä tutkimuksessa. EGFR testaus suoritettiin eri pisteytysjärjestelmät ja menetelmät (proteiini ja mRNA geenin ilmentymisen) tarkistaa viitataan patologia, muita kliinisiä ja patologisia ominaispiirteitä jää takautuvasti tutkimukseen tietokantoihin. Toisin kuin muissa tutkimuksissa, meidän kohortti koostuu ainoastaan ​​potilailla, joilla on vaiheen IV tauti hyvin selityksin kemoterapiaa saatavilla tietoa kaikille potilaille, eikä yksikään saanut EGFR kohdennettuja hoitomuotojen ensimmäisen tai toisen linjan asetusta. Meidän kohortti on ylivoimaisesti suurin (n
= 357) raportointi ennustetekijöiden vaikutuksesta EGFR on etäpesäkkeitä mahasyövän. Edellinen tietoa Metastasoivassa mahasyöpä rajoittuvat kahteen kohorttia 86 ja 43 potilasta ja ovat toimittaneet ristiriidassa tulosta koskevat ennusteen arvioinnissa [10, 21].
Osalta parannettavissa vaiheissa, lisää tiedot ovat olemassa, mutta ennustetekijöiden rooli EGFR ilmaisun toimintakuntoisia mahasyövässä edelleen kiistanalainen. Expression of EGFR resektoidun mahasyövässä on yhdistetty lyhyempiin kokonaiselossaolo, kehittyneempiä kasvain vaiheessa, ja imusolmukemetastaaseja joissakin tutkimuksissa, mutta ei toisissa [5-9, 12, 13]. Esimerkiksi Kim et ai. [13] löydetty korrelaatio EGFR ja parannettu kokonaiselossaoloaikaa potilaalla on resektoidun mahalaukun syövän saaneen adjuvanttihoitoa.
Kiistanalainen löydökset kokoisen vaiheissa voivat erityisesti johtua puuttuvat vakiomenettelyt ja puute vakiintunut pisteytysjärjestelmä on immunohistokemiallinen arviointi EGFR. Lisäksi asianmukainen määrittely kohderyhmä ja kasvainten ominaisuuksiin, on tärkeää pohtia erillisiä tietoja Immunohistokemiallisen EGFR kuten värjäytymisen intensiteetti, värjäyskuvion (keskeisten tai homogeenista), pitoisuus kasvainsolujen ja valintaan ensisijaisen vasta-aineita.
Vaikka EGFR ei ole ennustetekijä metastaattisessa mahasyövän, tämä ei ole pohdintaa sen arvo ennakoiva merkki. Tämä on linjassa viime tuloksia HER2, joka on vakiintunut ennustava tekijä hoitovasteen trastutsumabille, kun taas (Uusimpien raporttien) Her2 ilmaisua ei itse ole ennustetekijä metastaattisessa mahasyövän [4, 22, 23].
Vaikka mitään assosiaatioita Her2 lauseke (kaikki asteet) ja ennusteeseen viittaavia kriteerit nähtiin, huomasimme, että määrä EGFR 3+ tila oli merkitsevästi yhteydessä suolen tyyppiä histologia (suolen, 16%, hajanainen, 8%; p
= 0,05). Sama kuvio on tunnettu muoto Her2 ilmaisua [4, 22] ja voi osoittaa linkkinä korkea ilmentymisen ERB-reseptorin perheen ja selvä sairaus biologia mahasyövän. Vuonna TOGA-tutkimus [4] on osoitettu, että laajuus Her2 ilmentymisen on merkitystä ennustearvo. Se oli selvästi osoitettu, että anti HER2 hoito on vain kohtuullista, jos potilaalla on korkea intensiteetti HER2 lauseke (HER2 pisteet 3 +). Onko tämä havainto on sovellettavissa EGFR: n estäjien on epäselvä.
Nousevien lääkkeiden kehittämisessä vuorovaikutuksessa EGF-reseptorin tai EGFR polkuun monoklonaalisia vasta-aineita, kuten setuksimabi ja panitumumabi, on valtava tarve ymmärtää paremmin tietä vuorovaikutuksen näiden lääkkeiden ja tarve tunnistaa potilasalaryhmissä, jotka ovat todennäköisesti kliinistä hyötyä.
kliinisessä ympäristössä, anti EGFR vasta näyttävät aktiivisuuden lisäämiseksi kemoterapiaa parannettu hoitovaste jopa 60% [24]. Mutta äskettäin esittänyt tulokset vaiheen III tutkimuksessa (REAL-3, [25]) verrataan ensilinjan palliatiivisen kemoterapiaa (epirubisiini, oksaliplatiinin ja KAPESITABIINI) kanssa tai ilman anti-EGFR-vasta-aine panitumumabi, ei pystynyt osoittamaan, OS /PFS hyöty tai jopa osoitti huonompi tulos potilailla kokeellisessa käsivarteen.
on kiinnostavaa, jos nämä tutkimukset voivat tunnistaa molekyylitasolla potilasalaryhmissä, jotka kuitenkin voisivat hyötyä EGFR täsmähoitoon.
Päätelmä
Toisin eri syöpä tyypit, joissa EGFR-positiivisten tautiin liittyy haitallisia ennusteen arvioinnissa, EGFR positiivisuus ei ennustetekijöiden potilaan lopputulokseen metastaattista mahalaukun tai GE syöpä.
julistukset
Kirjoittajien alkuperäinen toimitti asiakirjat kuville
Alla linkit kirjoittajien "alkuperäiset toimitti asiakirjat kuville. 12885_2012_3548_MOESM1_ESM.pdf Kirjoittajien alkuperäinen tiedosto kuvio 1 12885_2012_3548_MOESM2_ESM.pdf Kirjoittajien alkuperäinen tiedosto kuvio 2 Kilpailevat kiinnostusta
Kirjoittajat julistaa, ettei eturistiriitoja.
Tekijät panosta
AA suorittaa analyysin ja immunohistokemia ja laati käsikirjoituksen, DW toteutti immunohistokemia ja tilastollinen analyysi, CP osallistui tutkimuksen suunnittelu ja suorittaa tilastollinen analyysi, KS suoritti immunohistokemian RW suorittaa mRNA analyysin HA suorittaa analyysin on immunohistokemian JE osallistui suunnitteluun ja koordinointi tutkimuksen, SA suunniteltu ja koordinoitu tutkimus, toteutti immunhistochemistry ja auttoi laatimaan käsikirjoituksen. Kaikki kirjoittajat luettu ja hyväksytty lopullinen käsikirjoitus.

• Laparoskooppinen Laihdutusleikkaus koulutusohjelman malli: mahalaukun ohitusleikkaus
• CHD5 säätyy alas läpi promoottori hypermetylaation mahalaukun cancer