El impacto pronóstico de receptor de factor de crecimiento epidérmico en pacientes con cancer

gástrico metastásico el impacto pronóstico de receptor de factor de crecimiento epidérmico en pacientes con cáncer gástrico metastásico
Resumen Antecedentes
Francia El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un potencial objetivo de la terapia contra el cáncer en el cáncer gástrico. Sin embargo, su papel pronóstico en la unión gastroesofágica gástrico o cáncer metastásico (GE) no se ha establecido aún.
Métodos
EGFR se analizó mediante inmunohistoquímica (IHC) en muestras incluidas en parafina de 357 pacientes que recibieron quimioterapia en 4 ensayos de primera línea. Automatizado de extracción de ARN a partir de parafina y RT-PCR cuantitativa se utilizaron, además, para evaluar la expresión de ARNm de EGFR en 130 pacientes.
Resultados
expresión de la proteína EGFR (cualquier grado) y la sobreexpresión (3 +) se observaron en 43% y 11% de los pacientes, respectivamente. positividad EGFR correlacionado con la histología de tipo intestinal (p = 0,05
), pero no con otras características clínico-patológicas. La mediana de seguimiento fue de 18,2 meses. La mediana de la supervivencia global (SG) fue similar en pacientes con EGFR positivo frente a aquellos con tumores negativos EGFR, independientemente de si la positividad se definió como ≥ 1 + (10,6 frente a 10,9 meses, p = 0,463)
o como 3+ (8,6 vs 10,8 meses, p = 0,377)
. El análisis multivariado indicó que el estado de EGFR no es un factor pronóstico independiente (razón de riesgo 0,85, 0,56 a la 1,12; p = 0,247
). Tampoco hubo diferencias significativas en la supervivencia global en pacientes fueron clasificados de acuerdo a la mediana (p = 0,116
) o cuartil de distribución (p = 0,767
) de la expresión de ARNm del gen EGFR. No se observaron distribuciones similares de supervivencia libre de progresión de acuerdo con el estado de EGFR.
Conclusiones
A diferencia de diferentes tipos de cáncer donde la enfermedad de EGFR-positivo se asocia con un valor pronóstico adverso, positividad EGFR no es pronóstico de la evolución de los pacientes en gástrico metastásico o GE cáncer.
Palabras clave
EGFR inmunohistoquímica cáncer gástrico pronóstico de supervivencia Antecedentes
pesar de la mejora razonable en el manejo terapéutico del cáncer gástrico avanzado con nuevos regímenes de activos [1-3], el pronóstico es aún muy limitada, con una mediana de supervivencia global de aproximadamente 9 a 11 meses. Con la aparición de nuevas opciones terapéuticas, se hace un gran esfuerzo en la investigación de biomarcadores, que puede ayudar a identificar subgrupos de pacientes, que pueden beneficiarse de tratamientos especiales. Hasta la fecha, humano factor de crecimiento epidérmico receptor 2 (HER2) sobreexpresión (observado en hasta el 22% de los pacientes) es el único factor predictivo, que predice un beneficio de un tratamiento con el trastuzumab anticuerpo anti-HER2 [4].
señalización aberrante del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) desempeña un papel importante en el desarrollo y la progresión de diversos tumores humanos. EGFR se ha demostrado que fosforilan y regulan numerosas proteínas celulares y para iniciar varias cascadas de transducción de señales, que conducen a la proliferación celular, la migración, invasión, metástasis, la angiogénesis y la inhibición de la apoptosis. Mientras que los inhibidores de EGFR para el cáncer gástrico metastásico están actualmente bajo investigación, el papel pronóstico de EGFR en cáncer gástrico sigue siendo controvertido.
Mientras que muchos informes iniciales indicaron resultado desfavorable para la expresión de la proteína EGFR o sobreexpresión en pacientes con cáncer gástrico resecable [5-11] algunos informes recientes no pudieron observar una correlación entre la expresión de EGFR y la supervivencia [12], o incluso encontrado una correlación significativa de la expresión de EGFR alta con resultado favorable en pacientes con cáncer gástrico resección curativa [13].
relación con estos hallazgos controversiales particulares, que se basa en parte en diferentes poblaciones de pacientes y diferentes métodos de análisis, hay una necesidad de clarificar el papel de la expresión de EGFR en un entorno distinto y bien definida población de pacientes.
a clarificar la relevancia clínica del estado de EGFR, este estudio examina la características clínico y los resultados en una población uniforme de pacientes con adenocarcinoma gástrico occidentales unión /GE inscritos en los ensayos de quimioterapia de primera línea metastásicos.
Métodos pacientes

Etapa IV pacientes con cáncer gástrico con tejido disponible para las pruebas de EGFR se indentified a partir de una base de datos prospectiva de los cuatro ensayos de primera línea de quimioterapia [14-17].
los pacientes firmaron el consentimiento informado sobre la participación en el ensayo clínico y en la recogida de muestras y análisis, que fue aprobado por el comité (comité de ética ética responsable de la Landesärztekammer Hessen, Alemania). Se evaluaron las normas de la Conferencia Internacional de Armonización /Organización Mundial de la Salud (OMS) se siguieron las Buenas Prácticas Clínicas. Opiniones sobre Patología
(FFPE) muestras tumorales fijados en formalina embebidos en parafina para la expresión de proteína EGFR mediante inmunohistoquímica (IHC) . Para cada caso, la correspondiente hematoxilina-eosina (H & E) sección fue revisada para evaluar la idoneidad de la muestra. Todos los tumores fueron re-examinadas por un patólogo gastrointestinal (HA) para confirmar el subtipo histológico (difusa vs vs intestinal mixta)
inmunohistoquímica
secciones de tejido (5 micras de espesor) fueron teñidas con H &. E o immunostained por el método de inmunoperoxidasa indirecta (DAKO, Glostrup, Dinamarca) como se recomienda por el fabricante. Para la detección de EGFR se utilizó el Kit EGFR pharmDx TM para el Dako Autostainer. tinción de tejidos se visualizó con una solución de DAB sustrato cromógeno. Las diapositivas se counterstained con hematoxilina, se deshidrataron y se montó se evaluó
tinción de membrana en las células neoplásicas y se cuantificó y calificó como se recomienda en el kit de detección (sistema de puntuación primaria): 0, sin manchas o reactividad membranosa en < 10% de. células tumorales; 1+, débil, apenas perceptible reactividad membranosa en > 10% de las células tumorales; 2+, completa o basolateral reactividad membranosa ya sea no uniforme o débil en al menos 10% de las células; 3+, la reactividad membranosa completa o basolateral de fuerte intensidad en ≥10% de las células. Además también se evaluaron los siguientes dos sistemas de puntuación: 1.
) H-Puntuación: La puntuación se obtuvo mediante la fórmula: 3 x porcentaje de núcleos fuertemente tinción + 2 x porcentaje de tinción de los núcleos moderadamente + porcentaje de núcleos que manchan débilmente, dando un rango de 0 a 300. las muestras con score > 200 fueron clasificados como positivos (sobreexpresión) [18]
2.) Modificado semicuantitativa H-Resultado: intensidad de la tinción de 0 a 3 multiplicado por el porcentaje de positivos. células tumorales, que se clasificaron como 0,1 para 1-9%, 0,5% de 10 a 49 y 1,0 para > células tumorales positivas 50%. Un score > 1,0 se clasificaron como positivos [19]
extracción de RNA y análisis de la expresión génica
muestras tumorales fijados en formalina embebidos en parafina (FFPE) fueron evaluados para la expresión de ARNm.. De cada bloque del tumor, una sección de 5 micras se tiñó con hematoxilina-eosina y revisada por un patólogo y dos secciones de 10 micras consecutivos se cortaron con un microtomo estándar, tumor era-macro disecados y colocados en tubos individuales, y se almacena a 4 0ºC durante aproximadamente 1 mes hasta la extracción de RNA. extracción completamente automatizada de ARN de alto rendimiento ha llevado a cabo de acuerdo con métodos publicados previamente [20].
La expresión de EGFR y la normalización RPL37A gen (limpieza) se evaluó por un solo paso RT-PCR cuantitativa (qPCR). Superíndice ® ​​III Platinum ® One-Step Sistema de QRT-PCR con ROX (Invitrogen, Karlsruhe, Alemania) se utilizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los experimentos se llevaron a cabo en un ABI PRISM ®7900HT (Applied Biosystems, Darmstadt, Alemania) con 30 min a 50 ° C, 2 min a 95 ° C seguido de 40 ciclos de 15 s a 95 ° C y 30 s a 60 ° C . número de copias relativas correlacionan positivamente con la expresión de los genes de interés se calcularon mediante el uso de la -method 2 (40-DDCT). Cada expresión de mRNA se ajustó con la limpieza de genes. Para la evaluación de la contaminación de ADN en las preparaciones de ARN, un qPCR PAEP gen específico sin precedentes de transcripción inversa se llevó a cabo utilizando los reactivos de la superíndice III ® Platinum ® One-Step System QRTPCR con ROX y Taq ADN polimerasa. En las muestras con un valor Cq < 35, los tratamientos de DNasa I se repitieron para prevenir los efectos sobre los ensayos de PCR biespecíficos. Stratagene ARN total humano QPCR de referencia (Stratagene, Waldbronn, Alemania) se utilizó como control positivo para RTqPCR y ADN genómico humano (Roche Diagnostics, Basilea, Suiza) como control positivo para la qPCR. Todos los ensayos de PCR se llevaron a cabo por triplicado, y se informó de la media de triplicados. Cinética RT-PCR se aplica para la evaluación de la expresión de ARNm utilizando la siguiente TaqMan ™ establece con base de cebadores /sondas ™ imprimación con base /sonda conjunto (Eurogentec, Seraing, Bélgica):.
Sonda EGFR CCTTGCCGCAAAGTGTGTAACGGAAT
Cebador directo CGCAAGTGTAAGAAGTGCGAA.
inversa CGTAGCATTTATGGAGAGTGAGTCT imprimación.
el análisis estadístico
la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) se calcularon por el método de Kaplan-Meier, y la significación estadística se analizó mediante la prueba de log-rank . Para evaluar la relación entre las variables clínico-patológicas univariado y EGFR-estado (positivo o negativo), se aplicó la prueba exacta de los pescadores. Además, se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para el análisis multivariante relativos a los tiempos de supervivencia. Todos los p
valores fueron de dos caras, con p
valores. ≪ 0,05 considerado estadísticamente significativo
: Resultados de la Características de los pacientes
La cohorte consta de 357 pacientes con estadio IV adenocarcinoma de media al estómago distal (65%) o unión GE (30%), con un número similar de difuso de Lauren /mixta (48%) y los tumores intestinales (39%). Hígado era el sitio más común de la enfermedad metastásica (44%). La mayoría de las muestras eran de tumor primario (83%) y eran muestras de biopsia (67%). Pacientes en su mayoría presentan con enfermedad metastásica (83%), y pasó a recibir quimioterapia de combinación de tres fármacos (54%). La Tabla 1 resume characteristics.Table paciente 1 Características de los pacientes (N = 357)
Característica
pacientes
N (%)
Edad, mediana (rango)
Sexo Masculino

214 (60)
Mujer
143 (40)
estado funcional ECOG 0-1
326 (91)
la localización del tumor primario
gastroesofágico unión /estómago proximal
107 (30)
Mediados de estómago distal
231 (65)
inclasificable /Desconocido página 19 (5)
estado de la enfermedad en estadio IV
el momento del diagnóstico
298 (83)
La enfermedad recurrente z
59 (17)
quimioterapia de primera línea
combinación de 3 fármacos (FLOT)
192 (54) página 2-drogas combinación (FLO o FLP)
165 (46)
sitios de enfermedad metastásica hepática

157 (44)
ganglios linfáticos
219 (61)
peritoneo
93 (26)
pulmón
60 (17)
Lauren clasificación difusa
/mixta
170 (48)
intestinal
139 (39) en otras /Desconocido
48 (13)
la obtención de muestras de biopsia

238 (67)
Pieza quirúrgica
116 (33)
Desconocido página 3 (1)
el tumor primario
298 (83)
metastásico lesión
50 (14)
Desconocido página 9 (3)
Abreviaturas: FLOT, 5-FU, leucovorina, oxaliplatino y docetaxel; FLO, 5-FU, leucovorina, oxaliplatino; FLP, 5-FU, ácido fólico, el cisplatino. Página 5-FU, leucovorina y oxaliplatino (FLO), 5-FU, ácido fólico y cisplatino (FLP). Francia El porcentaje de pacientes asignados al azar en cuatro diferentes de primero ensayos con muestras de tumores de línea disponibles fue de 67,7% [14], el 58,3% [15], el 28,7% [16], y el 52,4% [17], respectivamente. No hubo diferencias significativas en las características de los pacientes, con respecto a los pacientes con muestras tumorales disponibles y toda la cohorte del estudio.
Ciento noventa y dos pacientes (54%) recibieron un régimen de tres fármacos de oxaliplatino de 85 mg /m 2, leucovorina 200 mg /m 2 y fluorouracilo 2600 mg /m 2 como una infusión de 24 horas en combinación con docetaxel 50 mg /m 2 (FLOT) en el día 1 cada 2 semanas [ ,,,0],15-17]. Ciento sesenta y cinco pacientes (46%) recibieron un régimen de fluorouracilo 2600 mg /m 2 a través de infusión de 24 horas, la leucovorina 200 mg /m 2, y oxaliplatino de 85 mg /m 2 ( FLO) cada 2 semanas, o fluorouracilo 2000 mg /m 2 a través de infusión de 24 horas, la leucovorina 200 mg /m 2 semanal, y cisplatino 50 mg /m 2 cada 2 semanas (FLP), [ ,,,0],14].
expresión de la proteína EGFR y correlación con las características clinicopatológicas
de IHC y de acuerdo con el sistema de puntuación primaria, 152 de 357 (43%) pacientes probados EGFR-positivo. EGFR fue negativo, 1+, 2+, 3+ y en 205 (57%), 50 (14%), 62 (17%), y 40 (11%) pacientes, respectivamente. Con la H-score semicuantitativo modificado, 116 (33%) pacientes fueron clasificados como EGFR positivo (GT &; puntuación de 1,0) y 30 (8%) pacientes tuvieron una H-score de >. 200 (sobreexpresión de EGFR) sobre Table 2 resume tasa de positividad de EGFR de acuerdo con las características basales. La tasa de positividad de EGFR (de cualquier grado) fue similar entre las biopsias y piezas quirúrgicas (41% vs 47% p = 0,538)
, tumor primario y la metástasis (42% vs 52% p = 0,418
), subtipos histológicos (tipo intestinal de Lauren 48% vs 37% en tipo difuso, p
= 0,211), en la región proximal que abarca gástrico /GE ubicación unión cardia y en el cuerpo y antro gástrico (44% vs. 43%, p
= 0,916) y, finalmente, según el sitio metastásico (por ejemplo, metástasis hepáticas o no, 46% vs. 40%, p = 0,559
) .Tabla 2 positividad EGFR por Estudio Subgrupo
Típico, n = 357

EGFR neg
EGFR pos
P
(puntuación 0) gratis (puntuación 1-3 +)
Valor
n (%)
n (%)
Mujer, 143
79 (55 )
64 (45)
Hombre, 214
126 (59)
88 (41)
0,69
Edad, Hotel > 65, 173 96
(55)
77 (45)
≤65, 181
107 (59)
74
0.698
estado funcional (41) ECOG,
0-1, 326
186 (57)
140 (43) página 2, página 11 22 (50) página 11 (50)
0.697
no se especifica, 9
8 (89)
1 (11)
la localización del tumor primario
unión gastroesofágica, 107
60 (56)
47 (44)
Mediados de estómago distal, 231
132 (57)
99 (43)
.916
no se especifica, 19 página 13 (68) página 6 (32)
estado de la enfermedad en estadio IV
el momento del diagnóstico, 298
171 (57)
127 (43)
La enfermedad recurrente, 59
34 (58)
25 (42)
1 | sitios de enfermedad metastásica hepática
, presentes, 157
85 (54)
72 (46)
hígado, no está presente, 199
119 (60)
80 (40)
0.559
linfa linfáticos, presente
219 127 (58): perfil 92 (42)
Los ganglios linfáticos, no presente,
98 51 (52): perfil 47 (48)
.585
peritoneo, presente, 93
57 (61)
36 (39)
peritoneo, no está presente, 263
147 (56)
116 (44)
0,58
clasificación de Lauren, España difusa /mixta, 170
107 (63)
63 (37)
.211
intestinal, 139
72 (52): perfil 67 (48)
no se especifica, 48
26 (54)
22 (46)
muestra utilizada para la prueba del EGFR
biopsia, 238
141 (59)
97 (41)
Pieza quirúrgica, 116
62 (53): perfil 54 (47)
.538
no se especifica, 3 página 2 (67)
1 (33)
primaria tumoral, 298
173 (58)
125 (42)
lesión metastásica, 50
24 (48)
26 (52)
.418
no se especifica, 9 página 9 (100)
se obtuvieron 0
asociaciones similares con criterios clínico-patológicas cuando la sobreexpresión de EGFR (EGFR 3+ grupo) se consideró como positivo, con la excepción del subtipo histológico. Los tumores de tipo intestinal mostraron tasas significativamente mayores de la expresión de EGFR 3+ en comparación con difusa /histología de tipo mixto (16% frente al 8%, p = 0,05
).
Correlación entre la expresión de la proteína EGFR y la supervivencia
Un total de 297 muertes (83%) habían tenido lugar en el momento del análisis, con una mediana de seguimiento de los pacientes supervivientes de 18,2 meses (rango 3.3 a la 44.1) .No hubo diferencia en la SG y la SSP entre los pacientes con tumores EGFR positivos y negativos con la mediana de SG y la SSP siendo 10,9 vs.10.6 meses (p = 0,463
) y 5,3 vs 5,7 meses (p = 0,185
), respectivamente (Figura 1). No hubo tampoco ninguna diferencia estadística con respecto SG y SLP entre los diferentes subgrupos (EGFR + 1+ a 3+, p para la tendencia = 0,581). Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para (A) la supervivencia global (SG) y (B) supervivencia libre de progresión (SLP) en los pacientes con la enfermedad de EGFR-positivo (n = 152) y EGFR-negativos (n = 205). La mediana de SG: 10,9 vs 10,6 meses, p = 0,463
; . PFS media: 5,3 vs 5,7 meses, p = 0,185

La mediana de SG y la SSP también mostró ninguna diferencia estadística cuando el H-escala modificada semicuantitativa (> 1,0 vs ≤1.0) se aplicó (p =
0,544 y p = 0,325
, respectivamente; datos no mostrados). Para el grupo con alta expresión del EGFR clasificado por la puntuación H- Cuantitativo (> 200), el sistema operativo y la SSP también se mantuvieron no estadísticamente diferentes de las que se encuentran en el grupo de menor expresión (p = 0,764
y p =
también se observaron datos no presentados): perfil del distribuciones similares de acuerdo con el estado operativo del EGFR cuando el análisis de supervivencia se ajustó para el uso de docetaxel (sí o no;; 0,272, respectivamente. p = 0,390
) y el tipo de platino utilizados. (oxaliplatino o cisplatino; p = 0,337
)
En el análisis multivariado, incluyendo el estado de EGFR, la edad, el sexo, dos vs. quimioterapia de tres fármacos, el subtipo histológico, y el estado de la enfermedad, el estado de EGFR fue no es un factor pronóstico independiente de la supervivencia global (HR 0,85; p = 0,247
, Tabla 3). En el análisis multivariado, sólo la quimioterapia de tres fármacos se asoció significativamente con la supervivencia más larga time.Table 3 univariante y la supervivencia global multivariado
Característica
Cociente de riesgos instantáneos (IC del 95%) guía empresas P- valor
EGFR positivo vs EGFR negativo
0,91 (0,66 a la 1.16) .464

Edad > 65 vs ≤65
1,04 (0,80 a 1,29) .747
estado de rendimiento ECOG 2-3 vs

0-1
2,13 (1,66 a 2,60) .002

la terapia con drogas vs 2- 3- combinación de fármacos
0,82 (0,58 a 1,07)
0.117
unión gastroesofágica vs estómago
0,69 (0,40 a la 0,97) .009

enfermedad recurrente vs Estadio IV al momento del diagnóstico
0,84 (0,50 a 1,18)
.326
Hombre vs
mujer
0,92 (0,67 a 1,17) .512

metástasis de hígado, sí vs no
1,19 (0,95 a la 1,44): perfil .163
metástasis peritoneal, sí vs no
1.26 (1.00 a la 1.52) .079

intestinal difusa vs /mixta
0.90 (0.63 a la 1.16) .43

Análisis multivariado de supervivencia global
razón característica
Hazard (IC del 95%)
valor P-
EGFR positivo vs EGFR negativo
0,85 (0,57 a 1,13) .247

Edad > 65 vs ≤65
1,16 (0,88 a la 1.45) .299

la terapia con drogas vs 2- 3- combinación de fármacos
0,71 (0,39 a la 0,97) .033

unión gastroesofágica vs estómago
0,78 (0,43 a 1,14) .176
enfermedad recurrente
vs Estadio IV al momento del diagnóstico
0,71 (0,33 a 1,10) .087

Hombre vs
mujer
1,01 (0,71 a 1,30)
0.959
intestinal difusa vs /mixta
0,9 (0,59 a 1,22) .517

un análisis univariante de supervivencia global.
Correlación entre EGFR mRNA la expresión de genes y la supervivencia
Además de EGFR IHC, la expresión de EGFR mRNA se analizó por PCR en tiempo real en 130 de los 357 pacientes. los niveles de ARNm de EGFR correlacionados con los niveles de proteína en el tejido tumoral. La mediana de expresión de ARNm en los pacientes sin expresión de la proteína EGFR fue de 252 copias en comparación con una mediana de 298 copias en pacientes EGFR positivos. La tendencia también fue claramente visible en los diferentes grados de intensidad de la tinción de EGFR IHC (EGFR 1+: mRNA mediana 288; EGFR 2+: mRNA mediana 264; EGFR 3+: mRNA mediana 410). En línea con los resultados de IHC para la expresión de proteínas, EGFR niveles de mRNA expresión no mostraron correlación significativa con la supervivencia libre de progresión global o. Esto se observó cuando la mediana fue elegido como umbral (Figura 2), o cuando los pacientes se agruparon de acuerdo con su expresión cuartil de EGFR mRNA (datos no mostrados). Figura 2 Curvas de Kaplan-Meier para (A) la supervivencia global (SG) y (B) la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con EGFR-ARNm > mediana de expresión (n = 65) y EGFR-mRNA < mediana de expresión (n = 65). La mediana de SG: 6,8 vs 10,7 meses, p = 0,173
; mediana de la SLP:. 2,9 vs 5,9 meses, p = 0,116

Discusión
Nuestros resultados muestran que el estado de EGFR no es pronóstico de la evolución de los pacientes en gástrico metastásico y GE adenocarcinoma de la unión. También se encontró ninguna impacto del estado de EGFR en la supervivencia libre de progresión, lo que indica que la sobreexpresión de EGFR no está asociado con la biología del tumor más agresivo o con la resistencia a la quimioterapia en el adenocarcinoma gástrico y la unión GE. Nuestro análisis se basa en una cohorte grande y uniforme de los pacientes occidentales con cáncer gástrico metastásico, todos ellos tratados con quimioterapia estándar en un ensayo clínico. pruebas de EGFR se realizó de acuerdo a los diferentes sistemas de puntuación y métodos (proteínas y genes de expresión de ARNm) examinados por patólogos que se hace referencia, con otras características clínicas y patológicas capturados de forma prospectiva en las bases de datos de investigación. A diferencia de otros estudios, nuestra cohorte consiste únicamente en pacientes con enfermedad en estadio IV con los datos de quimioterapia bien anotado disponibles en todos nuestros pacientes, y ninguno recibió terapias dirigidas EGFR en la creación primera o segunda línea. Nuestra cohorte es de lejos el más grande (n = 357
) informando sobre el efecto pronóstico del EGFR en cáncer gástrico enfermedad metastásica. Anterior datos de los pacientes con cáncer gástrico metastásico se limitan a dos cohortes de pacientes 86 y 43 y han dado resultados conflictivos en relación con el valor pronóstico [10, 21].
En cuanto a las etapas curables existen más datos, pero el papel pronóstico de EGFR expresión en el cáncer gástrico operable sigue siendo controvertido. La expresión de EGFR en cáncer gástrico resecado se ha relacionado con una menor supervivencia global, el estadio tumoral más avanzado y metástasis en los ganglios linfáticos en algunos estudios, pero no en otros [5-9, 12, 13]. Por ejemplo, Kim et al. [13] encontraron una correlación entre la expresión de EGFR y la mejora de la supervivencia global en pacientes con cáncer gástrico resecado que reciben quimioterapia adyuvante.
Los resultados controvertidos en etapas resecables pueden derivar de todo faltante procedimientos estandarizados y la falta de un sistema de puntuación establecido en la inmunohistoquímica evaluación de EGFR. Además adecuada definición de la población objetivo y las características del tumor, es importante para reflejar la información distinta de la expresión de EGFR inmunohistoquímica como intensidad de la tinción, patrón de tinción (focal u homogéneo), el contenido de las células tumorales y selección de anticuerpos primarios.
Aunque EGFR no es un factor pronóstico en el cáncer gástrico metastásico, esto no es un reflejo de su valor como marcador predictivo. Esto está en línea con los últimos resultados de HER2, que es un factor de pronóstico establecidos para la respuesta al tratamiento con trastuzumab, mientras que (de acuerdo con informes recientes) la expresión de Her2 en sí misma no es un factor pronóstico en el cáncer gástrico metastásico [4, 22, 23].
Si bien no se observaron asociaciones entre la expresión de Her2 (cualquier grado) y los criterios clínico-patológicas, se encontró que la tasa de EGFR 3+ se asoció significativamente con la histología de tipo intestinal (16%; p
;, 8% difusa = 0,05). El mismo patrón se conoce forma Her2 expresión [4, 22] y puede indicar un enlace entre la alta expresión de la familia erb-receptor y una biología enfermedad distinta en el cáncer gástrico. En el TOGA-ensayo [4] se demostró que el grado de expresión de Her2 es de valor predictivo relevante. Se demostró claramente, que el tratamiento contra HER2 es razonable en pacientes con alta intensidad de la expresión de HER2 (puntuación de 3+ HER2). Si esta observación será aplicable a los inhibidores de EGFR no está claro.
Con el desarrollo de fármacos que interactúan con el receptor de EGF o la vía EGFR con anticuerpos monoclonales como cetuximab y panitumumab emergente, hay una enorme necesidad de comprender mejor la forma de interacción de estos fármacos y la necesidad de identificar subgrupos de pacientes, que son propensos a tener un beneficio clínico.
En el ámbito clínico, los anticuerpos anti EGFR parecen aumentar la actividad de la quimioterapia con mejores tasas de respuesta de hasta el 60% [24]. Sin embargo, recientemente presentó los resultados de un estudio de fase III (REAL-3, [25]) la comparación de una quimioterapia paliativa de primera línea (epirubicina, oxaliplatino y capecitabina) con o sin el panitumumab anticuerpo anti-EGFR, no pudo demostrar un sistema operativo de beneficio /PFS o incluso mostró un peor resultado en los pacientes del grupo experimental.
será interesante si estos estudios podrían identificar subgrupos moleculares de los pacientes, que, sin embargo, podrían beneficiarse de un tratamiento selectivo de EGFR.
Conclusión
a diferencia del cáncer diferente tipos donde la enfermedad de EGFR-positivo se asocia con un valor pronóstico adverso, positividad EGFR no es pronóstico de la evolución de los pacientes en el cáncer gástrico o GE metastásico.
Declaraciones
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autores contribución
AA llevó a cabo el análisis de la inmunohistoquímica y redactó el manuscrito, DW llevó a cabo la inmunohistoquímica y el análisis estadístico, CP participó en el diseño del estudio y realizó el análisis estadístico, KS llevó a cabo la inmunohistoquímica, RW llevó a cabo el análisis de ARNm, HA llevó a cabo el análisis de la inmunohistoquímica, JE participó en el diseño y coordinación del estudio, SA diseñado y coordinado el estudio, llevado a cabo la inmunohistoquímica y ayudó a redactar el manuscrito. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

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